CH261506A - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-äthylester. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-äthylester.       Bei der Kondensation von     Äthvlenchlor-          hydrin    mit     Benzylcy        anid    entsteht.

   das     a-(ss'-          Oxy-äthyl)        -a-phenyl-acetonitril.    Behandelt  man diese Verbindung mit     Thionylchlorid,    so  erhält man das entsprechende     a-(ss'-Chlor-          ä.thyl)        -a-phenyl-acetonitril        (vergl.        Knowles      &      Cloke,    Journal of     the        American        Chemical          Society,    54 [1932], S. 2028).  



  Die Einführung von zwei     ss-1-Ialogen-alkyl-          gruppen    in die     Arylacetonitrile    wurde bisher  nicht vorgenommen.  



  Es wurde nun gefunden, dass     a,a-bis-(ss'-          Halogen-alkyl)-arylacetonitrile    der allgemei  nen Formel  
EMI0001.0026     
    in der R eine     Arylgruppe,    welche     Substituen-          ten,    die an der Reaktion nicht teilnehmen,  tragen kann, und K und Y     ss-Halogen-alkyl-          gruppen    bedeuten, leicht gebildet werden.  Diese Verbindungen lassen sich durch Kon  densation mit primären Aminen in     cyclische          Basen,    wie z.

   B.     Piperidinabkömmlinge,    über  führen, worauf die so erhaltenen basischen       Nitrile    in die entsprechenden Säuren oder  Derivate derselben umgewandelt werden kön  nen.  



  Zur Gewinnung der     a,a-bis-(ss'-Halogen-          alkyl)-aryl-acetonitrile    wird ein     Arylacetoni-          tril,    in dem die reagierende     Methylengruppe     frei ist, wie z. B.     Benzylcyanid,    in     Gegenwart.       eines     Alkalimetalles    oder einer     Alkalimetall-          verbindung,    die einen     Alkaliabkömmling    des       Arylacetonitrils    bilden kann (z. B.

   Natrium  oder     Natriumamid)    mit etwas mehr als der  doppelt molekularen Menge eines     ss-Halogen-          alkylv        inyläthers,    wie z. B.     ss-Chlor-äthylvinyl-          äther,    kondensiert. Man erhält dabei ein     a,a-          bis-        (ss'-Vinyl-oxy-alkyl)        -arylacetonitril,    von  dem bei milder Hydrolyse mit einem sauren       Reaktionsmittel    die     Vinylgruppen    als     Acet-          aldehyd    abgespalten werden.

   Dabei entsteht  das entsprechende     a,a-bis-(ss'-Oxy-alkyl)-aryl-          acetonitril.    Durch Behandlung dieser Verbin  dung mit einem     Halogenierungsmittel,    welches  im Stande ist, eine     Hydroxylgruppe    durch  eine Halogengruppe zu ersetzen, jedoch die       Nitrilgruppe    nicht     hydrolysiert,    entsteht das       a,a    - bis -     (ss'    - Halogen -     alkyl)    -     arylacetonitril.     Wird das     a,a-bis-(ss'-Halogen-alkyl)-arylaceto-          nitril    mit einem primären Amin behandelt,

   so  erhält man einen     4-Aryl-piperidin-4-nitril-Ab-          kömmling.    Gegebenenfalls kann dieser Ab  kömmling mit konzentrierter Salzsäure, bei  1300 C, in die entsprechende     4-Aryl-piperidin-          4-carbonsäure    umgewandelt werden. Abkömm  linge der Säure, wie Ester,     Amide    usw., lassen  sich in bekannter Weise herstellen.  



  Die Herstellung von     Piperidin-4-nitril-          Verbindungen    durch Kondensation eines     Aryl-          a.eetonitrils,    welches eine freie     Methylen-          gruppe    besitzt, in Gegenwart eines die Ab  spaltung von Halogenwasserstoff bewirkenden  Mittels, mit gewissen tertiären Aminen, die      eine     ss-Halogen-alkylgruppe    enthalten, ist be  kannt (Britische Patentschrift Nr. 501135).  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein     Verfahren        zur    Darstellung von     1-Methyl-          4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-äthylester,     welches     dadurch    gekennzeichnet ist, dass     Ben-          zylcyanid        in    Gegenwart     eines        Alkaliamids    mit  mehr als der doppelt     molek laren    Menge von       ss-Chlor-äthylvinyläther    behandelt,

   die gebil  dete Verbindung einer milden Hydrolyse mit  einem     sauren        Reaktionsmittel        unterworfen,     das erhaltene     a,a-bis-(ss'-Oxy-äthyl)-a-phenyl-          acetonitril    mit     einem        Halogenierungsmittel,     das fähig ist,     eine        Hydroxylgruppe    durch eine  Halogengruppe zu ersetzen, jedoch die     Nitril-          gruppe    nicht     hydrolysiert,    behandelt, das ent  standene     a,a-bis-(ss'-Halogen-äthyl)

  -a-phenyl-          acetonitril        mit        Methylamin    umgesetzt, das er  haltene     1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-nitrü     durch     Erhitzen    mit     einer    Säure zur     1-Methyl-          4-phenyl-piperidin-carbonsätire    verseift und  diese     in    den     Äthylester    übergeführt wird.  



  Der bereits bekannte     1-Methyl-4-phenyl-          piperidin-4-carbonsäureäthylester    bildet eine  Flüssigkeit, die bei 1430 C unter 1,5 mm sie  det;     sein    Hydrochlorid schmilzt bei 1880 C. Er  soll als     Arzneimittel    verwendet werden.  



  <I>Beispiel:</I>  Zu     einer    Mischung von 17,5     Gewichtsteilen          ss-Chlor-äthylvinyläther,    9,6     Gewichtsteilen          Benzylcyanid    und 100 Raumteilen trockenem       Toluol    werden 6,5     Gewichtsteile    gepulvertes       Natriumamid    in     mehreren    Portionen zuge  geben. Das Gemisch wird während der all  mählichen Zugabe des     Natriumamids    mecha  nisch     gerührt    und     auf    einer Temperatur von       30-400    C gehalten.  



       Wenn    alles     Natriumamid    zugegeben wor  den ist,     wird    die     Reaktionsmischung    langsam       zum    Sieden gebracht und am     Rückflusskühler     während 11/2 Stunden weiter erhitzt. Nach       Kühlung        wird    Wasser beigefügt und die       Toluolschicht    abgetrennt. Der wässerige     Teil     wird mit Äther extrahiert. Die kombinierten       Äther-Toluolextrakte    werden mit Wasser ge  waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge  trocknet und verdampft.

   Der im Hochvakuum         destillierte    Rückstand siedet bei 135-1400 C  unter 0,2 mm. Es handelt sich um     a,a-bis-(ss'-          Vinyloxy-äthyl)-a-phenyl-acetonitril.     



  8 Gewichtsteile     a,a-bis-(ss'-Vinyloxy-äthyl)-          a-phenyl-acetonitril    werden unter heftigem  Schütteln bei 800 C zu 60     Teilen    Wasser ge  gossen. Darauf werden 2 Raumteile konzen  trierte Salzsäure (d=1,18) zugegeben und  während 10 Minuten bei 80-900 C weiterge  rührt. Nach der     Abkühlung    wird die Mi  schung mehrmals     mit    Äther extrahiert. Die  gesammelten Ätherextrakte werden über was  serfreiem     Natriumsulfat    getrocknet     und    ver  dampft.

   Durch Kristallisation des Rückstan  des aus einer Mischung von Benzol und     Petrol-          äther    (Siedepunkt 60-800 C) oder     aus    Was  ser erhält man das     a,a-bis-(ss'-Oxy-äthyl)-a-          phenyl-acetonitril    in Form von farblosen Kri  stallen. Es     schmilzt    bei 96-980 C.  



  6 Gewichtsteile     a,a-bis-        (ss'-Oxy-äthyl)    -a  phenyl-acetonitrü werden in 12 Gewichtsteilen       Diäthylanilin    gelöst. Die Lösung wird auf     0('    C  abgekühlt. Zur     gekühlten    Lösung werden  unter Rühren langsam 12     Gewichtsteile        Thio-          nylchlorid    zugegeben. Wenn alles beigefügt  worden ist, wird die Mischung im Wasserbad  während 45 Minuten erhitzt.

   Nach dem     Ab-          kühlen    giesst man die     dunkle    ölige Masse auf  eine Mischung von Eis     und        verdünnter    Salz  säure, lässt während 15 Minuten stehen und  extrahiert das hellbraune feste Produkt, wel  ches sich     abgetrennt    hat,     mit    Äther. Der  Ätherextrakt wird zuerst mit verdünnter Na  triumbicarbonatlösung, dann     mit    Wasser ge  waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat  getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers       wird    der     Rückstand    aus     Petroläther    (Siede  punkt 40-800 C) umkristallisiert.

   Man erhält  das     a,a-bis-(ss'-Chlor-äthyl)-a-phenyl-acetoni-          tril        in    farblosen Kristallen vom     Schmelzpunkt     52-540 C.  



  4,8 Gewichtsteile     a,a-bis-(ss'-Chlor-äthyl)-          a-phenyl-acetonitril    werden mit einer Lösung,  bestehend aus 2,5     Gewiehtsteilen        Methylamin          in    15 Raumteilen absolutem Alkohol, im Ein  schmelzrohr während 6 Stunden auf 100 bis  1150 C erhitzt. Hierauf     wird    der Inhalt der  Röhre mit     Alkohol    gewaschen, der     Alkohol    im      Vakuum verdampft und der Rückstand in  verdünnter Salzsäure aufgenommen.

   Nach Ex  traktion mit Äther     zwecks    Entfernung der  nichtbasischen Bestandteile wird der wässe  rige Teil mit     Natriumhydroxyd    alkalisch ge  macht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt  wird mit Wasser gewaschen und über wasser  freiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf  wird der Äther abgedampft, dann der Rück  stand im Hochvakuum destilliert. Das anfal  lende     1-btethyl-4-phenyl-piperidin-4-nitril    sie  det bei 1260 C unter 0,2 mm.  



  7,5 Gewichtsteile     1-Methyl-4-phenyl-pipe-          ridin-4-nitril    werden mit 30 Raumteilen kon  zentrierter Salzsäure (d = 1,18) in einem       Autoklaven    während 5 Stunden auf 1300 C  erhitzt. Nach Abkühlen wird der Inhalt des  Reaktionsgefässes mit     4n-Natronlauge    alka  lisch gestellt. Dann wird, nach Extraktion mit  Äther zwecks Entfernung von unverändertem       Nitrtl,    mit verdünnter Salzsäure neutralisiert,  wobei     1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbon-          säure,    die bei 3080 C schmilzt, auskristallisiert.

    Diese Säure wird durch Behandlung mit äthyl-    alkoholischer Salzsäure in üblicher Weise in  den     Äthylester    übergeführt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von 1-Methyl- 4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-äthylester, dadurch gekennzeichnet, dass Benzylcyanid in Gegenwart eines Alkaliamids mit mehr als der doppelt molekularen Menge von ,B-Chlor- äthylvinyläther behandelt, die gebildete Ver bindung einer milden Hydrolyse mit einem sauren Reaktionsmittel unterworfen, das er haltene a,a-bis-(ss'-Oxy-äthyl)-a-phenyl-aceto- nitril mit einem Halogenierungsmittel, das fähig ist,

   eine Hydroxylgruppe durch eine Ha logengruppe zu ersetzen, jedoch die Nitril- gruppe nicht hydrolysiert, behandelt, das ent standene a,a-bis-(,8'-Halogen-äthyl)-a-phenyl- acetonitril mit Methylamin umgesetzt, das er haltene 1-lltethyl-4-phenyl-piperidin-4-nitril durch Erhitzen mit einer Säure zur 1-btethyl- 4-pheny 1-piperidin-earbonsäure verseift und diese in den Äthylester übergeführt wird.