CH447146A - Verfahren zur Herstellung von Adamantanderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Adamantanderivaten
Die Herstellung von Adamantan oder Tricyclo  (3,3,1,1,3,7)-decan    ist im USA Patent   Nur.2937121    beschrieben.



   Es wurde gefunden, dass eine Gruppe von Ada  mantanderivaten    ausserordentlich wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzt und insbesondere zur Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen krankhaften Körperzuständen geeignet ist.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Adamantanen der Formel (I)
EMI1.1     
 in welcher   Rt    Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen und vorzugsweise 1-4 C-Atomen, monosubstituiertes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wobei der Substituent Halogen (einschliesslich von Chlor, Brom, Fluor und Jod), Hydroxy, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, Amino, Alkylamino mit 1-2 C-Atomen oder Dialkylamino mit jeweils 1-2 C-Atomen pro Alkylrest ist oder Hydroxyalkoxyalkyl mit jeweils 1-3 C-Atomen in der Alkoxygruppe und 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Phenylpropyl bedeutet.



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Bromadamantan mit einem entsprechenden Carbonsäureamid umsetzt und das entstehende Amid zum Amin hydrolysiert.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann allgemein in Form eines zweistufigen Prozesses durchgeführt werden, bei welchem in der ersten Stufe 1-N-Alkylacetamidoadamantan aus 1-Bromadamantan hergestellt wird. In der zweiten Stufe kann das 1-N-Alkylacetamidoadamantan durch Verwendung von Ätznatron bei erhöhten Temperaturen in das gewünschte 1-N-Alkylaminoadamantan umgewandelt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens kann durch die folgenden Gleichungen ausgedrückt werden, wobei die Adamantangruppe als    Ad     bezeichnet ist.
EMI1.2     


<tb>



   <SEP> 1. <SEP> Stufe
<tb> 2AdBr <SEP> + <SEP> 2R'CONHRt <SEP> + <SEP> Ag2SO4
<tb>  <SEP> 0
<tb> 2AdN-C-R' <SEP> + <SEP> 2ABr <SEP> + <SEP> H2SO4
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> 2. <SEP> 2. <SEP> Stufe
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> AdN-C-R' <SEP> f <SEP> NaOH <SEP> AdNHRt <SEP> + <SEP> NaOOCR'
<tb>  <SEP> Ri
<tb> 
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) enthalten eine   basische    Aminogruppe und können daher mit Vorteil in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden. Diese Salze können die pharmazeutische Verwendbarkeit der Verbindungen verbessern. Beispiele für Salze dieser Art sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Tartrat, Citrat und Bicarbonat. Unter diesen sind das Hydrochlorid und das Acetat bevorzugt.



   Die Herstellung der Salze kann durch Auflösen der Adamantanverbindung in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel erfolgen, das ein oder mehrere Äquivalente einer Säure enthält. So wird z. B.



  1-Aminoadamantan in eine kleinere Menge Wasser eingerührt und mit einer molaräquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure versetzt. Das entstehende Material kann in Vakuum bei mässigen Temperaturen  konzentriert werden, so dass z. B. 1-Aminoadamantanhydrochlorid als Feststoff erhalten wird. Die Salze können in der beschriebenen Weise auch aus Lösungen in organischen Lösungsmitteln erhalten werden. So wird z. B. 1-(Methylamino)-adamantan in Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer Lösung von Essigsäure in molar äquivalenter Menge versetzt. Das entstehende 1-(Methylamino)-adamantan-acetat kann durch Konzentration der Lösung im Vakuum bei mässigen Temperaturen isoliert werden.



   Spezielle Beispiele verschiedener Salze, die durch Verwendung der entsprechenden Säure wie oben beschrieben hergestellt werden können, sind unter anderem die folgenden:
1-Methylaminoadamantan-succinat, 1-Dodecylaminoadamantan-tartrat,   1-Octylaminoadamantan4actat,    1-   (Dimethylaminopropylamino) -adamantan- acetat,    1  (Dimethylaminoäthylamino)-adamantan-hydrochlorid,      1- (2'-Hydroxyäthyl)-aminoadamantan-propionat,    1 (Hydroxyäthoxy)-äthylaminoadamantan-sulfat, 1-(3'   Hydroxypropyl) - aminoadamantan - bicarbonat, 1- (Di-    methylaminopropylamino)-adamantan-diacetat, 1-Benz   ylaminoadamantan- lactat, 1- Anilinoadamantan - acetat,    1-(2'- Chloräthyl)- aminoadamantan- hydrochlorid, 1-(4 Methoxybutyl)-aminoadamantan-acetat.



   Die oben beschriebenen Salze sind auch als Zusatzstoffe für Galvanisierbäder geeignet.



   Die Verbindungen der Formel (I), bei welchen   Rl    ein anderer Substituent als H ist, stellen eine Verbindungsgruppe mit überraschend vorteilhaften Eigenschaften dar. So sind die Toxizitätseigenschaften, insbesondere bei relativ hohen Dosen, ausserordentlich vorteilhaft und definieren eine eigene Erfindungsgruppe. Absorptionsgeschwindigkeit, Handhabungseigenschaften, Stabilität und Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen sind bei vielen dieser Verbindungen ebenfalls verbessert.



   Diese Verbindungen unterscheiden sich von 1-Aminoadamantan dadurch, dass sie weniger flüchtig sind und niedrigere Schmelzpunkte aufweisen, was sie insbesondere für die Humantherapie geeignet macht. Der Dampfdruck dieser Verbindungsklasse ist für Verwendungszwecke, wie Nasalbehandlung,   einschliesslich    der Sprüh- und Dampfbehandlung erheblich günstiger als 1-Aminoadamantan.



   Diese Verbindungen sind auch als Antioxydationsmittel brauchbar. Die Verbindungen, die entweder mit   Hydroxy- oderlund    Alkoxysubstituenten versehen sind, zeigen sich als besonders vorteilhaft wegen ihrer in hervorragendem Masse verbesserten hydrophilen Eigenschaften.



   Von den Verbindungen der Formel (I) sind die Monoalkylaminoverbindungen besonders vorteilhaft und zum Bekämpfen von Virusinfektionen bevorzugt, da sie eine grosse Aktivität und eine bemerkenswerte Freiheit von unerwünschten Nebenwirkungen besitzen, wie sich dies aus den bisher vorliegenden Testergebnissen erkennen lässt.



   Obwohl die oben angegebenen Vorteile die unsubstituierte Aminoverbindung und die unsubstituierte Monoalkylaminoverbindungen besonders vorteilhaft machen, besitzen auch andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen unter bestimmten Umständen besonders günstige Eigenschaftskombinationen. So bringen z. B. die substituierten Alkylaminoverbindungen Vorteile bezüglich der Anwendbarkeit, wie z. B. eine erhöhte Wasserlöslichkeit im Fall der hydroxy- und alkoxysubstituierten Verbindungen.



   1-Aminoadamantan zeigt eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Influenza A (Stämme PRS, Schweine-Influenza, WS, WSN und FM-1), Influenza A-2 (Stämme Jap 305, JPC und Michigan A/AA), Influenza C (Stamm 1233), Influenza D (Sendai-Stamm) und Pseudorabies (Anjesky-Stamm). Andere Verbindungen der Formel (I) sind ausserdem wirksam gegen Pockenvirus und Arborvirus.



   1-N-Methylaminoadamantan zeigt nach der üblichen Gewebekulturmethode eine Wirksamkeit gegen Influenza (WSN, Schweine-Influenza) und Influenza A-2 (Jap 305, JPC, Michigan A/AA). Die Verbindung zeigt auch eine ausgezeichnete Aktivität in vivo (Mäuse) gegen Influenza A (Schweine-Influenza) und Influenza A-2 (JPC und Michigan A/AA).



   Die Verbindungen gemäss Formel (I) können zur Virusbekämpfungsbehandlung in jeder Weise angewendet werden, die ein Zusammenbringen der aktiven Verbindung mit der Stelle der Virusinfektion im Körper bewirkt. Dazu gehört die Behandlung der Stelle sowohl vor dem Einsetzen der Infektion als auch danach. Die Behandlung bzw. Anwendung kann z. B. parenteral, d. h. subcutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Anderseits oder gleichzeitig sind die Verbindungen auch bei oraler Anwendung wirksam. Da sie insbesondere gegen Infektionen der Atemwege,   z.B.    gegen Virusinfluenza oder gegen die durch Viren ausgelöste Lungenentzündung, wirksam sind, kann die Anwendung in Dampfform oder in Sprühform durch die Mund-, Rachen- oder Nasenwege erfolgen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sowohl für die   Virusprophylaxe    als auch für die therapeutische Behandlung wertvoll.



   Die Behandlungsdosis hängt von dem behandelten Virus, dem Alter und Gewicht des behandelten Organismus, dem Ausmass der Infektion, der Art der gegebenenfalls angewendeten gleichlaufenden Behandlung, der Behandlungshäufigkeit und der Art der gewünschten Wirkung ab. Gewöhnlich beträgt die tägliche Dosis an aktiver Verbindung etwa 1-200 mg pro kg Körpergewicht, obwohl auch niedrigere Dosen, z. B. 0,5 mg, als auch höhere Dosen angewendet werden können.



  Gewöhnlich ergeben 1-50 und vorzugsweise 1-20 mg pro kg pro Tag bei ein- oder mehrmaligen täglichen Gaben das gewünschte Resultat.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders gegen Schweine-Influenza wirksam.



  Diese Infektion kann durch Zugabe der aktiven Verbindung zur Nahrung des erkrankten Tieres bekämpft werden. Für die meisten Zwecke wird die aktive Verbindung in solcher Menge verwendet, dass sie etwa   0, 0001-0, 1 Gew.   ! o    der gesamten Futtermenge darstellt. Vorzugsweise wird sie in einer Menge von   0,001-0,02    Gew.   o/o    verwendet.



   Beispiel 1  (a) 1-Formamidoadamantan    21, 5 g      (0,10 Mol)    1-Bromadamantan werden mit 128 ml   (4,1 Mol)    Formamid und 32 ml konzentrierter Schwefelsäure in einen 300 ml-Rundkolben gebracht, der mit Rückflusskühler, Rührer und Thermometer ausgerüstet ist. Die Mischung wird 3 Std unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Während dieser Zeit löst sich das 1-Bromadamantan langsam auf. Nach 2 Std.  ist das gesamte 1-Bromadamantan gelöst. Die Mischung wird abgekühlt, mit 300 ml Wasser versetzt und mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform dann durch Eindampfen im Vakuum ausgetrieben.

   Man erhält   16, 7 g      (93 O/o)    eines kristallinen Rückstandes aus rohem 1-Formamidoadamantan, Fp   97-1250    C. Dieses Material wird zweimal aus Cyclohexan und einmal aus Wasser umkristallisiert und ergibt dann   6, 53 g    reines 1-Formamidoadamantan, Fp 139,   4-141,5"    C.



  Analyse berechnet für   C11H17NO:   
C   73,700/0    H   9, 56  /o    N   7,810/0    Gefunden:
C   73, 48  /o    H   9,210/0    N   7,890/0    bzw.



   C   73, 58  /o    H   9, 45  /o     (b) 1-Aminoadamantan    3, 52 g      (0,0197 Mol)    1-Formamidoadamantan werden in 50 ml   100/obiger    Natriumhydroxydlösung in einem 100ml-Rundkolben suspendiert, der mit Thermometer, Vorlage und Magnetrührer ausgerüstet ist.



  Die Mischung wird 2 Std bei Rückflusstemperatur gerührt. Während dieser Zeit sammelt sich 1-Aminoadamantan in der Vorlage. Danach wird die Vorlage mit Äther ausgewaschen und die so erhaltene Ätherlösung von 1-Aminoadamantan mit 3 ml 50   0/obiger    Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum vom Äther befreit. Man erhält 1,62 g 1-Aminoadamantan in Form von farblosen Kristallen. Dieser Stoff wurde anhand seines Schmelzpunktes   (210,8-212,20C    in eingeschmolzenem Kapillarrohr) und durch Vergleich des IR-Spektrums mit dem Spektrum einer Probe von auf anderem Weg hergestelltem 1-Aminoadamantan identifiziert.



   Beispiel 2
Ein mit Paddelrührer und Trockenrohr ausgerüsteter 500ml-Kolben wird mit   102 g      (1,40Mol    N-Methylacetamid, 86 g (0,386 Mol) 1-Bromadamantan und 121 g   (0,0388 Mol)    Silbersulfat beschickt. Die Ausbeute wird verbessert, wenn die Reaktionsmasse frei von Wasser und Essigsäure ist. Die Reaktionsmischung wird im Ölbad 1 Std auf 1000 C erhitzt. Das Produkt wird in 100 ml kaltes Wasser gegossen. Die Mischung wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält   43, 2 g    (43   O/o)      1-N-Metltylacetamidoadamantan,    Fp   122-1230    C).



   Ein mit Magnetrührer und Rückflusskühler ausgerüsteter 250 ml-Kolben wird mit 15,5 g (0,060 Mol) 1-N-Methylacetamidoadamantan, 12,0 g (0,30 Mol) Natriumhydroxyd und 120 ml Diäthylenglycol beschickt. Die Mischung wird 5 Std auf Rückfluss erhitzt.



  Das abgekühlte Produkt wird in 900 ml Wasser gegossen durch Extraktion mit Ather, Trocknen des Extraktes mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und Abdampfen des ethers werden 14,0 g rohes 1-N-Methylaminoadamantan erhalten. Das IR-Spektrum dieses Materials zeigt keine Amidbande.



   Beispiele 3-5
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden die im folgenden angegebenen Reaktionskomponenten zu den angegebenen Produkten umgesetzt. Es wird jeweils 1-Bromadamantan und die angegebene Reaktionskomponente in Mengen umgesetzt, welche denen von Beispiel 2 entsprechen, und unter den Bedingungen dieses Beispiels mit Silbersulfat und dann mit Natriumhydroxyd behandelt, worauf das angegebene Produkt gewonnen wird.
EMI3.1     

 a
<tb> N-substituiertes <SEP> zuN-substituiertes <SEP> Endprodukt <SEP> Fp <SEP> oder <SEP> Kp
<tb> mx <SEP> Z <SEP> Acetamid
<tb> 3 <SEP> N-Propylacet- <SEP> 1-Propylamino- <SEP> 3420 <SEP> C
<tb>  <SEP> amid <SEP> adamantan <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>  <SEP> Zersetzung
<tb> 4 <SEP> N-Äthylacet- <SEP> 1-Äthylamino- <SEP> 1o1102,

  50 <SEP> c/
<tb>  <SEP> acetamid <SEP> adamantan <SEP> 7 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 5 <SEP> N-Isopropyl- <SEP> l-Isopropyl- <SEP> 2890 <SEP> C
<tb>  <SEP> amid <SEP> aminoadamantan <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 
Bei gleicher Arbeitsweise und Ersatz des N-substituierten Acetamids durch das entsprechende N-substituierte Propionamid, Butyramid und dgl. werden ebenfalls zufriedenstellende Ergebnisse erhalten.



   Beispiel 6
1-N-Methylaminoadamantan, hergestellt nach Beispiel 2, wird durch Einleiten von wasserfreiem HCl in einer   Ätherlösung    des Amins behandelt. Das entstehende Hydrochlorid wird unter Zusatz von wenig Methanol in heissem Acetonitril gelöst. Das Hydrochlorid-Salz kristallisiert aus der gekühlten Lösung in Form von grauen Kristallen, Fp   266"C    (Temperaturgradientblock), Ausbeute   11, 1 g    (79   O/o).    Zu Analysezwecken wird ein Teil einmal aus   Äthanol    und einmal aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert und dann bei 1000 C während 24 Std unter   ÖIpumpenvakuum    getrocknet, Fp   250-251     C.



  Analyse berechnet für   C11H20NCl:   
C 65,48 H 9,99 N 6,94 gefunden:
C 65,74 H 10,36 N 6,73 bzw.



   C 65,57 H 9,98 N   7,11.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Adamantanen der Formel EMI3.2 in welcher RX Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, monosubstituiertes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wobei der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, Amino, Alkylamino mit 1-2 C-Atomen oder Dialkylamino mit jeweils 1-2 C-Atomen pro Alkylrest ist, Hydroxyalkoxyalkyl mit jeweils 1-3 C Atomen in der Alkoxygruppe und 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Phenylpropyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Bromadamantan mit einem entsprechenden Carbonsäureamid umsetzt und das entstehende Amid zum Amin hydrolysiert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Adamantan in das entsprechende Säureadditionssalz überführt wird.