CH261886A - Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung eines     Pentaens.       Das Hauptpatent betrifft. ein Verfahren  zur Darstellung eines     Pentaens,    das dadurch  gekennzeichnet ist, dass man     1-Met.hoxy-3,7-di-          methyl    - 6 -     oxy-9-        [2',6',6'-trimethyl-cyclohexeti-          (1')-yl]-nonadien-(2,7)-in-(4)    durch kataly  tische Teilhydrierung an der     Dreifachbin-          dung    mit 1     1M1    Wasserstoff hydriert und das  erhaltene     1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-tri-          methyl-cyclohexenyl-nonatrien-    (2,4,7)

   mit  einem eine     Allylumlagerung    bewirkenden Mit  tel behandelt und die gebildete Verbindung  unter Abspaltung des in     8-Stellung    gewander  ten     Substituenten    zusammen mit einem be  nachbarten Wasserstoffatom in das     1-Me-          thoxy-    3,     7-dimethyl-9    - [ 2',6',6'-trimethyl-cyclo-    hexen- (1')     -,1,-nonatetraen-(2,4,6,8)    über  führt.  



  Es wurde nun gefunden, dass diese     vita-          min-        A-wirksame    Verbindung auch dadurch  erhalten werden kann, dass man, ausgehend  von     1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'-          trimethyl-cyclohexen--    (1') -     y1    ]     -nonadien-    (2,7)     -          in-(4),

      einerseits durch Einwirkung von 1     Mol     Wasserstoff die     Dreifachbindung    partiell hy  driert und anderseits durch Behandeln mit  einem     Acylierungsmittel    eine     Veresterung     und sodann eine     Allylumlagerung        vornimmt,     und dass man hierauf durch Erwärmen Säure  abspaltet.  



  Die Synthese verläuft nach folgendem  Formelschema.:    
EMI0002.0001     
    Als Ausgangsverbindung für das vorlie  gende Verfahren     dient,        wie    beim Verfahren  des Hauptpatentes,     1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-    9 -     [2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-(1'        )-yl]-          nonadien-(2,7)-in-(4).    Diese     Verbindung        kann     nach dem in der     Schweizer    Patentschrift         Nr.248801        beschriebenen    Verfahren herge  stellt werden.  



       Eine    Ausführungsform der vorliegenden       Erfindung    besteht darin, dass zunächst das       1-Methoxy    -     3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cy        -          clohexenyl-nonadien-(2,7)-in-(4)    (1) der par-           tiellen    Hydrierung der     Dreifaehbindung    un  terworfen wird.

   Als Katalysatoren können  dabei beispielsweise     Palladi-tim-Calciumcarbo-          nat    und     Palladium-Bariumsulfat    verwendet  werden; für diese selektive Hydrierung der       Dreifaehbindung    ist     Palladiumkohle,    an die  vor Gebrauch     Chinolin        adsorbiert    wird, be  sonders geeignet. Die Wasserstoffzufuhr wird  nach Aufnahme der berechneten Menge Was  serstoff unterbrochen. Das hydrierte     Produkt     muss nicht. isoliert und gereinigt werden.

   Es  ist ein viskoses, gelbliches     0l,    das keine Ultra  violettstrahlen von grösserer Wellenlänge als  250     my    absorbiert und sieh in     Arsentrichlo-          rid    oder     Trichloressigsäure-Chloroformlösung     mit blauer Farbe löst.  



  Das durch partielle     Hydrierung    gewon  nene     1-Methoxy-3,7-dimetliyl-6-oxy-9-trime-          thylcyclohexenyl-noiiatrien-(2,4,7)        (1I)    wird  unter     Veresterung    einer     soggenannten        Allyl-          uinlagerung    unterworfen, wobei der     seelisstän-          dige        Substituent    in die     S-Stelluiiä    und die be  nachbarte Doppelbindung in die     6-Stelhing     wandern.

   Zu diesem Zwecke wird das 1  Methoxy - 3,7-     dimetllyl-6-oxy-9-trimetlly        lcyclo-          hexenyl-nonatrien-(2,-1,7)    zum. Beispiel in an  sich bekannter Weise durch Behandeln mit,  einem organischen     Acylierungsmittel    und  durch Erhitzen umgelagert. Man wählt eine  Methode, bei welcher keine     unerwünsehten     Nebenreaktionen     (Polylnerisation    und der  gleichen) eintreten.

   Als     Aeylierungsmittel     sind sowohl     Säureanhydride    als auch Säure  chloride geeignet, wobei die Verlagerung der  Doppelbindung entweder gleichzeitig mit der       Veresterung    oder durch anschliessendes Er  hitzen eintritt. Dabei kann, wie beispielsweise  beim Kochen     lnit        Acetanhy        drid    und Alkali  acetat oder mit     Phthalsäureanhydrid    in Ben  zol, die Säureabspaltung schon unter den     Uln-          lagerungs-    und     Veresterungsbedingungen    er  folgen.  



  Zur Einführung einer neuen Doppelbin  dung in die Verbindungen     III    wird Säure ab  gespalten, wofür die üblichen     Niethoden    an  gewandt werden können, insofern das ge  suchte     Pentaen        (Vitalnili-A-llethyläther)    da  bei beständig ist. Die     Säureabspaltung    kann    durch Erhitzen und durch Einwirkung ba  sischer Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart  eines Verdünnungsmittels, erfolgen. Es ist  vorteilhaft., Bedingungen zu wählen, bei wel  chen die abgespaltene Säure     laufend    aus dem       Umsetzungsgemisch    ausgeschieden wird.

      Das gleiche Erzeugnis     kann    auch durch  folgende     @1-L11der    Erfindung er  halten werden. Auf das     1-llethoxy-3,7-di-          m        etllyl    - 6 -     oxy    - 9 -     trimetliylcyclohexeny        1-nona-          dien-(2,        7)-ili-(4)    (I) lässt man ein     Acylie-          rungsmittel    einwirken, wobei die     Allylumlage-          rung    gleichzeitig mit der     Veresterung    oder  bei nachträglichem Erhitzen erfolgen kann.

    An die dreifache Bindung des erhaltenen  Esters lagert man durch katalytische     Teil-          liydrierung    1     llol    Wasserstoff an. Das Pro  dukt der Teilhydrierung wird zwecks Abspal  tung von 1     Mol    Säure erhitzt, wobei     zweek-          mässig    in einem     inerten    Lösungsmittel in     CTe-          genwart    eines basischen Mittels gearbeitet  wird.

   Diese Ausführungsform, bei welcher  die     Acylierung    und die     Allylumlagerung    vor  gängig der partiellen Hydrierung ausgeführt  wird. verläuft nach den Formeln I, V,     III,     IV des     Formelschemas    auf Seite     \?.    Gegebe  nenfalls kann die Reaktionsfolge teilweise  auch in der Reihenfolge     Aeylierung,    par  tielle Hydrierung,     Allylunilagerung    und  Säureabspaltung entsprechend der Formel  reihe I,     1I    (X =     Carbalkoxy),        III,    IV des  Formelschemas erfolgen.

   Die Massnahmen für  die Durchführung der einzelnen     Stufen    die  ser Ausführungsform sind die gleichen wie  vorstehend beschrieben.  



  Nach dem vorstehend erläuterten Verfah  ren erhält man ein     Pentaen    (V     itamin-A-Me-          thyläther),    welches die gleiche biologische  Wirksamkeit besitzt wie die aus natürlichen  Materialien gewonnenen     Vitamin-A-Derivate.     Das Verfahrensprodukt ist gekennzeichnet  durch das im     Ultraviolettspektruni    bei 328     mp     auftretende     Absorptionsmaxiniuni    und     dureh     die für Vitamin A charakteristischen     Farb-          reaktionen    mit     Antiniontriehlorid,

          Arsentri-          ehlorid,        chlorwasserstoffhaltigem        Aliuninium-          silikat    und     Trichloressigsäure*         Das Erzeugnis kann nach den gleichen  Methoden     gereinigt    werden wie aus natür  lichen     Materialien    gewonnene Hochkonzen  trate von Vitamin A und     seinen    Derivaten  (Trennen     zwischenLösungsmitteln,        chromato-          graphische        Adsorption,    schonende Destilla  tion usw.).

   Das Produkt ist, genau wie natür  liches     Vitamin    A, vor dem zerstörenden Ein  fluss von Licht, Lift und Hitze zu schützen.  Es empfiehlt sich, die Zugabe von     Antioxy-          dantien,    welche auch während des gesamten       Ablaufes    der Synthese anwesend sein können;       als        Antioxydantien    eignen sich besonders       Tocopherole.       Der so gewonnene     Vitamin-A-Methyläther     soll als     Arzneimittel    verwendet werden.

      <I>Beispiel 1:</I>  8 Gewichtsteile     1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-    9 - [2',6',6'     -trimethyl-cyclohexen    - (1')     -y1]        -          nonadien-(2,7)-in-(4)    werden     in        methylalko-          holischer    Lösung in Gegenwart von 0,02 Tei  len     dl-a-Tocopherol    bei Raumtemperatur hy  driert unter     Verwendung    von 2 Gewichtstei  len 2      Jo        iger        Palladiumkohle,

      an die vor Ge  brauch 1 Gewichtsteil     Chinolin        adsorbiert     wird, als Katalysator. Nach Aufnahme von  1     Mol    Wasserstoff wird die Kohle     abge-          nütscht    und das Filtrat eingeengt. Der Rück  stand wird im Hochvakuum fraktioniert.

   Man  erhält 7,6 Gewichtsteile     1-Methoxy-3,7-dime-          thyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatr        ien-          (2,4,7)    in Form eines     gelblichen    Öls vom       Siedepiuikt    151 bis 1530 C10,05 mm     Hg          nD'    = 1,514, d 4' = 0,961.

      1 Gewichtsteil des Produktes der partiel  len Hydrierung wird in 10     Volumteilen        Acet-          anhydrid    gelöst     und    nach Zufügen von 1 Ge  wichtsteil     Kaliiunacetat    2 Stunden unter       Rückfluss    erhitzt. Darauf     \wird    die Lösung im  Vakuum eingedampft und der Rückstand in       Petroläther    aufgenommen. Die     Petroläther-          lösung    wird mit     Natriumbicarbonat        und    Was  ser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

   Der       Rückstand    destilliert in der     llZolehdardestil-          lationsapparatiu    bei einem Vakuum von       1.0-5    mm     Hg    bei 85 bis 900 C. Das Destillat    ist ein     gelbliches    Öl, das     im        Ultraviolettlicht     deutlich die     Strahlen    von 328     mu    absorbiert.  



  Die     Reinigung    des     Vitamin-A-Methyl-          äthers    kann nach den gleichen Methoden  durchgeführt werden wie die Reinigung von       Vitamin-A-Estern    aus natürlichen Materia  lien.

   Vorzugsweise wird der     Methyläther     durch     Adsorption    aus     Petrolätherlösung    an  eine     Aluminiumoxydsäule,    Entwickeln des       Chromatogrammes        mit        Petroläther    und     Eluie-          ren    der im Licht der Quarzlampe gelbgrün  lich fluoreszierenden Hauptzone durch Zu  satz von<B>207,</B> Alkohol zum     Petroläther    an  gereichert (vgl.     Helv.        Chimica    Acta 27  [1944], S. 443).

   Dabei kann man die Haupt  zone auch mit     Petroläther    aus der Säule aus  waschen, wobei das stark gelb fluoreszierende       Eluat    den gesuchten     Methyläther    enthält. Das  so erhaltene Hochkonzentrat des     Methyläthers     ist ein gelbes,     dickflüssiges    Öl, das alle     Farb-          reaktionen    des Vitamins A     bzw.    dessen Ester  aus     natürlichen    Materialien gibt.  



  <I>Beispiel 2:</I>  10     Gewichtsteile        1-llet.hoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-9-trimethylcyclo-hexenyl-nonatrien-        (2,4,7    )  (dargestellt nach Beispiel 1) werden in 50       Raumteilen        Essigsäureanhydrid    gelöst, mit  5 Gewichtsteilen wasserfreiem     Natriumacetat     versetzt und unter     LichtaiLsschluss    zwei Stun  den     unter        Rückfluss    erhitzt.

       Darauf    wird das  überschüssige     Essigsäureanhydrid    und der  entstandene Eisessig im Vakuum eingedampft  und der Rückstand in     Petroläther    vom Siede  punkt 30 bis 600 C     und    Wasser aufgenommen.  Man wäscht mit     Natriumbicarbonatlösung     und Wasser     und    verdampft das Lösungsmit  tel.

   Der     Petrolätherrückstand,    der schön ge  ringe Mengen des     Vitamin-A-3lethyläthers     enthält, wird in 20 Raumteilen     tert.        Amyl-          alkohol    gelöst und im     Verlauf    einer halben  Stunde unter Rühren und Einleiten von  Stickstoff     zu    einer kochenden Lösung von  5     Gewichtsteilen        Kalium    in 150     Raumteilen          tert.        Amylalkohol        zugefügt.    Nach einer     Stunde     wird die     

  Reaktionslösung        abgekühlt,    mit     Pe-          troläther    vom Siedepunkt 30     bis    600 C ver  dünnt und     mit    95     /11,19'igem        Methylalkohol    und      Wasser ausgewaschen. Man trocknet und ver  dampft das Lösungsmittel. Der     Petroläther-          rüekstand,    ein gelbes, dickes Öl, enthält etwa  20      Jo    V     itamin-A-Methyläther.     



  Durch     ehromatographische    Reinigung kann  aus diesem Rohprodukt nach den Angaben  im Beispiel 1 der reine     Vitamin-A-Methyl-          äther    mit dem spezifischen Absorptionsspek  trum des Vitamins A     und    dem Siedepunkt 90  bis 950 C/10-5 mm gewonnen werden.

      <I>Beispiel 3:</I>  1 Gewichtsteil     1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy    - 9- [2',6',6'     -trimethy    1-     cy        clohexen-    (1')     -y1]        -          nonadien-(2,7)-in-(4)    wird in 10 Raumteilen       Essigsäureanhydrid    gelöst und nach Zufügen  von 1 Gewichtsteil     Kaliumacetat    zwei Stun  den unter     Rückfluss    erhitzt.

   Darauf wird die  Lösung im Vakuum eingedampft, der Rück  stand in     Petroläther    aufgenommen und mit  N     atriumbicarbonat    und Wasser gewaschen,  getrocknet und eingeengt. Der Rückstand  wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält  etwa 1 Gewichtsteil der     acetylierten    Verbin  dung in Form eines gelblichen Öls vom Siede  punkt 150 bis<B>1520</B> C/0,08 mm.  



  11 Gewichtsteile der     aeetylierten    Verbin  dung werden in     methylalkoholischer    Lösung  in Gegenwart von 0,04 Gewichtsteilen     dl-a-          Tocopherol    bei Raumtemperatur hydriert mit  Hilfe von 1 Gewichtsteil 4     %        igem        Palladium-          kohle-Katalysator,    an den vor Gebrauch 0,5  Gewichtsteile     Chinolin        adsorbiert    werden.  Nach Aufnahme von 1     Mol    Wasserstoff wird  die Kohle     abgenutscht    und das Filtrat ein  geengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum  fraktioniert.

   Man erhält 10     (xewichtsteile     eines gelblichen Öls vom Siedepunkt 146 bis  1480 C/0,07 mm     Hg.     



  10 Gewichtsteile der partiell hydrierten       Verbindung    werden in 20 Raumteilen ter  tiärem     Amylalkohol    gelöst und im Verlaufe  einer halben Stunde unter Rühren und Ein  leiten von Stickstoff zu einer kochenden Lö  sung von 5 Gewichtsteilen Kalium in 150  Raumteilen tertiärem     Amy        lalkohol    zugefügt.  Die Reaktionslösung wird wie im Beispiel 2  aufgearbeitet.

   Der     Petrolätlierrückstand,    5 bis    6 Gewichtsteile eines gelben, dicken Öls, ent  hält 10 bis     151/107        Vitamin-A-Methyläther.    Die  im     Methylalkohol    löslichen     hydroxylhaltigen     Verbindungen werden erneut     acetyliert    und  der Säureabspaltung     unterworfen.     



  <I>Beispiel 4:</I>  10 Gewichtsteile     1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-;9-    [2',6',6'     -trimetliyl-        ey        clohexen-    (1.' )     -yll        -          nonadien-    (2,7) -in- (4) werden in 30 Raumtei  len Chloroform und 70 Raumteilen     Pyridin     auf 500 C erwärmt und unter Rühren im Ver  laufe einer halben Stunde eine Lösung von  5 Gewichtsteilen     Benzoylchlorid    in 30 Raum  teilen Chloroform zugefügt.

   Man rührt zwei  Stunden bei 500 C, lässt erkalten, verdünnt  die Reaktionslösung mit     Petroläther    vom  Siedepunkt 30 bis 600 C, wäscht mit     Bicarbo-          natlösung,    verdünnter Salzsäure und Wasser  und verdampft das Lösungsmittel. Der Rück  stand wird eine Stunde auf 2000 C erhitzt  und dann im Hochvakuum destilliert. Nach  Abtrennen von einem geringen Vorlauf de  stilliert die Hauptmenge bei 160 bis 1800 C/  0,08 mm     Hg    als dickes, gelbes Öl.  



  10 Gewichtsteile der     benzoylierten    Verbin  dung werden in     methylalkoholischer    Lösung  in Gegenwart von 0,05 Gewichtsteilen     dl-a-          Tocopherol    bei Raumtemperatur hydriert mit  tels 1 Gewichtsteil     Palladiumkohle,    an die vor  Gebrauch 0,5 Gewichtsteile     Chinolin        adsor-          biert    werden. Nach Aufnahme von 1     Mol     Wasserstoff wird die Kohle     abgenutscht    und  das Filtrat eingeengt.

   Der Rückstand wird in  20 Raumteilen tertiärem     Amylalkohol    gelöst  und nach den Angaben des Beispiels 3 der  Säureabspaltung mittels Kalium in tertiärem       Amylalkohol    unterworfen. Der gebildete Vita  min-A-Methyläther kann in üblicher Weise  gereinigt werden.  



  <I>Beispiel 5:</I>  Durch die Lösung von 1 Gewichtsteil     1-          Methoxy    - 3,7     -dimethyl-6-oxy-9-trimethyleyclo-          hexenyl-nonatrien-(2,4,7)    (dargestellt nach  Beispiel 1)

   in 25 Raumteilen     Xylol    leitet man  unter Rühren und Erhitzen am     Rückfluss     während zwei Stunden trockenes     Phosgen.     Die     Xylollösung        wird    darauf mit Natrium-           bicarbonatlösung        und    Wasser gewaschen     und     im Vakuum     eingedampft.    Die     Reinigung    des       gebildeten        Vitamin-A-Methyläthers    erfolgt  nach den Angaben des     Beispiels    1.  



  <I>Beispiel 6:</I>  5     Gewichtsteile        1-iVlethoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatrien-(2,4,7)     (dargestellt nach Beispiel 1) werden in 25       Volumteilen    trockenem     Toluol    gelöst     und     1     Gewichtsteil    pulverisiertes     Phthalsäure-          anhydrid    sowie 0,1 Gewichtsteil     a-Tocopherol     als Stabilisator zugesetzt.

   Unter     Feuchtig-          keitsausschluss    und Einleiten von Stickstoff       wird    das     Gemisch    vier Stunden auf 1400 C       (Badtemperatur)    erhitzt.

   Nach dem Erkalten  filtriert man die     auskristallisierte        Phthal-          säure    und überschüssiges     Phthalsäureanhy-          drid    ab,     dampft    das Filtrat im     Vakuum    ein  und verteilt den Rückstand zwischen     Petrol-          äther    vom     Siedepunkt    30 bis' 360 C und  95%igem     Methylalkohol.    Nicht umgesetztes  Ausgangsmaterial löst sich im Methylalkohol  und kann erneut mit     Phthalsäureanhydrid     umgesetzt werden.

   Der     Vitamin-A-Methyl-          äther        findet    sich im     Petroläther.    Dieser wird  mit Wasser gewaschen, mit     Natriumsulfat     getrocknet und eingedampft. Man erhält 4 Ge  wichtsteile eines     Rohproduktes,    das 30     %        Vita-          min-A-ylethyläther    enthält.  



  Die     Renndarstellung    des     Vitamin-A-Me-          thyläthers,    der das spezifische Absorptions  spektrum des Vitamins A besitzt, gelingt  nach den Angaben von Beispiel 1.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines Pentaens, dadurch gekennzeichnet, dass man, ausgehend von 1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6' trÜmethyl-cyclohexen-(1')-yl]-nonadien-(2,7)- in-(4), einerseits durch Einwirkung von 1 Mol Wasserstoff die Dreifachbindung partiell hy driert und anderseits durch Behandeln mit einem Acylierungsmittel eine Ver esterung und sodann eine Allylumlagerung vornimmt,

   und dass man hierauf durch Erwärmen Säure ab spaltet, wodurch Vitamin-A-Methyläther ge bildet wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das 1-Methoxy- 3,7 - dimethyl - 6 - oxy - 9-trimethylcyclohexenyl- nonadien-(2,7)-in-(4) durch katalysierte Ein wirkung von 1 Mol Wasserstoff an der Drei fa.chbindung partiell hydriert,

   das erhaltene 1- Methoxy- 3,7 -dimethyl-6-oxy-9-tr imethylcyclo- hexenyl-nonatrien-(2,4,7) durch Behandeln mit einem Acylierungsmittel und Erwärmen verestert und der Allylumlagerung unter wirft und aus der erhaltenen Verbindung durch Erhitzen in Gegenwart eines basischen Mittels Säure abspaltet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aeylierungsmittel ein Säure anhydrid verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Acylierungsmittel Acet- anhydrid verwendet und in Gegenwart eines Alkaliaeetates kocht. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Acylie- rungsmittel Phthalsäureanhydrid verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Acylie- rungsmittel ein Säurechlorid verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Katalysa tor bei der Teilhydrierung Palladiumkohle, an die vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wurde, verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass dem Umsetzungs- gemisch Antioxydantien zugesetzt werden.