CH256699A

CH256699A - Verfahren zur Darstellung eines Pentaens.

Info

Publication number: CH256699A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1948-08-31
Filing date: 1945-10-18
Publication date: 1948-08-31

Description

Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. Seit 1933 ist die Konstitution des Vit amins A bekannt (Karrer, Helvetiea Chimica Acta, Band 16 [1933], S. 557). Seither sind vi le Versuche zur synthetischen Darstellung vitamin-A-wirksamer Verbindungen durch geführt worden.

@So wurde 1942 vorgeschla gen, aus 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) auf fol gendem Wege Verbindungen von der Kon stitution des Vitamins A herzustellen (Heil- bron, Journal of the Chemical Society Lon don [1942], .S.727):

Anlagerung von Ace tylen und Methyl-0, -alkoxy-äthy 1-keton bzw. dessen Kondensationsproduktes, anionotrope Umlagerung, partielle Hydrierung der Drei- fa.chbindung und Wasserabspaltung zu irgendeinem Zeitpunkt der Synthese. Bisher ist diesbezüglich kein greifbarer Erfolg mitgeteilt worden. ähnliche Wege zur Dar stellung von Vitamin A und Vitamin-A- Ester beansprucht N.

Milos in den amerika; rl.ischen Patentschriften Nr. 2369156, 2369160 bis 2369168 und 2382085. Dabei wird aber dem Aldehyd C14Ht#,0 eine unzutreffende Strukturformel zugeschrieben und als Folge übersehen, dass die Kondensationsprodukte vorgängig der Dehydratisierung einer Allyl- umlagerung unterworfen werden müssen.

Das Kohlenstoffgerüst des Vitamins A von 20 gohlenstoffatomen wird dabei von N. Milas stufenweise aufgebaut aus dem C"-Aldehyd durch Acetylenanlagerung und; gegebenenfalls nach vorangehender Wa,soer- abspaltung, durch. Kondensation der gebil deten Verbindung mit 16 Kohlenstoffatomen mit M ethylvinylketon oder mit Estern von 14Oxy-butanon-(3).

Es wurde nun gefunden, dass man ein fvita-min-A-wirksames Pentaen dadurch er halten kann, dass man 1--Oxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9- [ 2', 6', 6' - trimethyl-cyclohexen- (1') -y1] - nona.dien-(2,7)-in-(4) durch Einwirkung von 1 Mol Wassierstoff an der Dreifachbindung zum 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl- cyclohexenyl - nonatrien - (2,4,7)

hydgriert, hierauf die endständige Hydroxylgruppe ver- estert, eine Allylumlagerung vornimmt, an schliessend .aus der erhaltenen Verbindung den 8ständigen Substituenten zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom abspal tet und darauf den erhaltenen Vitamin-A- Ester verseift.

Die Synthese verläuft nach folgendem Formelschema:
EMI0002.0001
Als Ausgangsverbindung für das vorlie gende Verfahren dient 1-Oxy-3,7-dimethyl- 6 - oxy - 9 - [2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-(1')- yll-nonadien-(2,7)-.in-(4). Diese Verbindung kann durch Kondensation von 4-[2',6',6'-Tri- methyl-cyclohexen-i(1')-yl]'- 2-methyl-buten- (2)-al-(1) mit 1=Oxy-3-methyl-penten-(2)-in- (4)

nach Grignard hergestellt werden. Das 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'- trimetliyl-cycloh.exen-(1') -yll -nonadien-(2,7)- in.-(4) wird der partiellen Hydrierung der Dreifachbindung unterworfen. Hierzu sind die bei Polyenverbindungen gebräuchlichen Mittel anwendbar.

Zweckmässig erfolgt die Wasserstoffaddition durch katalytische Ily- drierung in Gegenwart von Palladiurmkata- lysatoren, wie beispielsweise Pall@adium-Cal- ciumcarbonat und Palladium-Bariumsulfat; Palla.diumkohle, an die vor Gebrauch Chino- lin absorbiert wurde, ist besonders geeignet. Die Wasserstoffzufuhr wird nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff unter brochen.

Das hydrierte Produkt, 1=Oxy-3, 7- dimethyl- 6 -#oxy- 9 -trimethylcyclohexenyl-no- natrien-(2,4,7), russ nicht isoliert und ge reinigt werden. Es ist ein viskoses, gelbliches Öl, das. keine Ultraviolettstrahlen von grösse rer Wellenlänge als 260 mA absorbiert und sich in Ars.entrichlorid mit blauer Farbe löst.

EMI0003.0045
In denn, durch partielle Hydrierung ge wonnenen Kondensationsprodukt II wird nun zweckmässig die endständige Hydroxyl- gruppe zuerst durch partielle Veresterung geschützt und hierauf der Ester mit einem eine Allylumlagerung (Hückes., Theoretische Grundlagen der organischen Chemie, 3.

Auf lage, Band I, S. 277 usw., Leipzig 1940) be wirkenden Mittel behandelt, das gegebenen falls gleichzeitig eine Substituierung der 6ständigen Hydroxylgruppen bewirkt, wobei der 6ständige Substituent in die 8-Stellung und die benachbarte Doppelbindung in die 6-Stellung wandern.

Man wählt zweckmässig eine Methode, bei welcher keine unerwünsch ten Nebenreaktionen (Polymerisation und dergleichen) eiiitreten. Die endständige Hy- droxylg rupfe kann z.

B. durch Einwirkung von 1 Mol eines organischen Acylierungs- mittels, wie eines niederen Fettsäureanhydri- des, Acetylchlorid, Palmitinsäurechlorid oder ss-Naphthoesäurechlorid, verestert werden. Die Allylumlagerung kann z.

B. mit einem Äqui valent eines Phosphorhalogenides bei tiefer Temperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bewerkstelligt werden; für diese Umsetzung hat sich Phosphortribromid besonders:

bewährt. Man kann aber auch die Verbindung II mit überschüssigem Acylie- rungsmittel behandeln (Einwirkung von Fett- säureanhydriden, Palmitinsäurechlorid oder ss-Naphthoesäurechlorid), zum Zwecke, so wohl die Veresterung der endständigen Hydr- oxylgrüppe a;ls auch die Verlagerung der Doppelbindung herbeizuführen.

Die Allyl- umlagerung kann auch ohne Substitution ausgeführt werden, z. B. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol, zweckmässig in Gegenwart eines wasserab spaltenden Mittels. Die Reaktionsprodukts dürften der Formel IV entsprechen. Eine Isolierung ist nicht erforderlich.

Die Haloge- ni.de sind wenig beständig; sie sind nicht destillierbar; die Bromverbindungen dunkeln beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur. Insofern die in der nächsten Reaktionsstufe vorzunehmende Abspaltung nicht schon unter den Umlagerungsbedingungen erfolgt (z. B.

Wasserabspaltung aus dem 8-Oxy-tetraen [IV] unter den Umlagerungsbedingungen), ist besonders bei den Halogeniden- alsbaldige Weiterverarbeitung angezeigt.

Zur Einführung einer neuen Doppelbin dung in die Verbindung IV wird der 8stän- dige Substituent zusammen mit 1 benachbar ten Wasserstoffatom abgespalten, wofür die üblichen Methoden angewandt werden kön nen (Houben-Weyl, Methoden der organi schen Chemie, Band II, S.

947-954, Leipzig 1925), insofern das gesuchte Pentaen (Vit amin A) dabei beständig isst. Eine 8äureab- spaltung kann durch Einwirkung basischer Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, erfolgen; für eine Halo- genwasserstoffabspaltung kann z. B.

Kalium- carbonat in siedendem Aceton, für eine Car- bonsäurea13spaltung Erhitzen. im. Vakuum angewendet werden. Es ist vorteilhaft, dabei Bedingungen zu wählen, bei welchen die ab gespaltene Säure laufend aus dem Umset- zungsgemisch ausgeschieden wird.

Eine Wasserabspaltung erfolgt bei Erhitzen. mit wasserabspaltenden Mitteln, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels; man känn z. B. ohne Isolierung des Zwi- stheriproduktes (IV) die Verbindung III in einem inerten Lösungsmittel vom Siedepunkt zwischen 80 und 150 C, wie z.

B. Xylol, in Gegenwart einer geringen Menge Jod kochen. Das Erzeugnis entspricht der Formel V. Die erhaltenen Vitamin-A-Ester (V), welche sich durch ihre iStabilität auszeichnen und selbst auch Vitamin-A-Wirkung aufweisen, können in an- sich üblicher Weise zum Vitamin A (VI) verseift werden.

Nach den vorstehend erläuterten Ausfüh- rungsformen der Erfindung erhält man Vit- amin A, welches die gleichei biologische Wirk samkeit besitzt wie das aus natürlichen Materialien gewonnene Vitamin A.

Das Ver fahrensprodukt ist gekennzeichnet durch, das im Ultraviolettspektrum bei 328 mu auftre tende -Absorptionsmaximum und durch die für Vitamin A charakteristischen Farbreiak- tionen mit Antimontrichlorid (Absorptions- maxima.bei 620 und 580 my), Arsentrichlorid,

chlorwasserstoffhaltigem Aluminiumsilikat und Trichloressi.gsäure. - Das Reaktionsprodukt kann nach den gleichen Methoden gereinigt werden wie aus natürlichen Materialien. gewonnene Hochkon zentrate von Vitamin A (Trennen zwischen Lösungsmitteln, chromatographische Adsorp- tion, schonende Destillation und gristallisa tion)

.Die Produkte sind, genau wie natür liches Vitamin A, vor dem zerstörenden Ein- flüss von Licht, Luft und Hitze zu schützen. Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxy- Üantien, welche auch während des gesamten Ablaufes der Synthese anwesend sein kön nen;

als Antioxydantien eignen sich bee'on- -ders Tocopherole, Das so gewonnene Vitamin A soll als Arzneimittel verwendet werden.

Beispiel 1: 10 Gewichtsteile 1-Oxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9- [ 2', 6', 6' - trimethyl-cyclo:hexen-(1') -yll - nonadien-(2,7)-in-(4) werden in 100 Raum teilen Methylalkohol gelöst und unter Zusatz von 0,3 Gewichtsteilen.4%igem Palladium- Calciumearbonat-gatalysator mit 0,

2 Ge wichtsteilen Pyridin in einer Wasserstoff atmosphäre hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mal Wasserstoff wird die Hydrierung un terbrochen, worauf das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert wird.

Beim Ein dämpfendes Lösungsmittels erhält mann in quantitativer Ausbeute 1-Oxy-3,7-dimethyl- 6 ,axy-9 a [2',6',6' -trimethyl-cyclahegen- (I') yll-nönatrien-(2,4,7), ein hellgelbes, sehr zähes 01 vom n" - 1,524. Die Verbindung enthält 2 aktive Wasserstoffatome und zeigt im Ultraviolett-A#bsorptionsspektrum keine Absorption über 260 m .

. 2 Gewichtsteile 1-Oxy-3,7-dimethyl-6- oxy - 9 -1 trimethyl - cyclohexenyl - nonatrien- (2,4,7) werden in 40 Raumteilen Äther ge löst, mit einer Mischung von 1 Gewichtsteil Aoetylchlorid und 2 Gewichtsteilen Eisessig versetzt und 1 Stunde zum gelinden Sieden erhitzt.

Nach dem Erkalten der Rea;ktions- misehung nimmt man in Petroläther auf, wäscht mit wässerigem Methylalkohol, Bi- carbonatldsun#,o. und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand ist .ein gelbes 01,

das eine Acetylgruppe ent hält und im TJltraviolettspektrum das Licht von 320 bis 330 mu absorbiert. Beim Ver- füttern an Vitamin-A Mangelratten ist das erhaltene Rohprodukt biologisch stark wirk sam.

Statt mit Acetylchlorid und Eisessig kann das partiell hydrierte\Kondensations- Produkt zur Veresterung, Allylumlagerung und Dehydratisierung auch mit Acetanhydrid in Gegenwart von Alkaliacetat gekocht wer den.

Die so gewonnenen Rohprodukte werden nach den Angaben: zur Reinigung von Vit- amin-A-Esterkonzentraten aus natürlichen Materialien (z. B. Helvetica Chimica. Acta., Bd. 27 19441, S.443) an einer Aluminium oxydsäule chromatographiert. Bei der Eluie- rung des stark gelb fluoreszierenden Ab schnittes wird ein noch unreines Vitamin-A- Acetat in Form eines gelben Öls erhalten.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt ein. ausgeprägtes P'entaenmaximum bei 326 mit und die Carr-Price-Reaktion gibt intensive Blaufärbung mit Absorptionsmaxima bei 620 und 580 mu. 1 Gewichtsteil des gereinigten Produktes wird unter vollständigem Aussehluss von Luft mit 50 Raumteilen frisch bereiteter 1 n-äthanolischer Kalilauge versetzt und durch kurzes Erhitzen auf dem

Wasserbad verseift. Man fügt 100 Teile Wasser und 50 Raumteile Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 60 C zu, trennt die wässerige Schicht ab, wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird, wie Vitamin-A-Konzentrate aus natürlichen Ma terialien (z.

B. Helvetica Chi.mica Acta, Bd. 27 (19441, @S. 443), an einer Aluminium oxydsäule chromatograph fiert. Das Eluat der gelbgrünlich fluoreszierenden Hauptzone lie fert eingelbes Vitamin-A-Präparat, dessen . Ultraviolett-Absorptionsspektrum ein ausge prägtes Maximum bei 325 m,u besitzt. Die Verbindung zeigt alle Farbreaktionen des Vitamins A, und sie ist biologisch hochwirk sam.

Beispiel 2: 1 Gewichtsteil 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy- 9 - [2',6',6' - trim.ethyl - cyclohexen -;(V) - yll - nonatrien-(2,4,7), dargestellt nach Beispiel 1, wird in 5 Raumteilen Pyridin und 5 Raum teilen Benzol gelöst und mit der Lösung von 1,1 Gewichtsteilen Palmitinsäurechlorid in 5 Raumteilen Benzol versetzt.

Das Gemisch wird 14 Stunden bei Zimmertemperatur ge rührt. Darauf wird mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 60 C verdünnt, mit Bi- carbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält ein dickflüssiges Öl, das bei der Zerewitinoff-Bestimmung Werte für 1 akti ves Wasserstoffatom ergibt.

5 Gewichtsteile dieser Verbindung wer den mit 50 Raumteilen Petroläther vom Siedepunkt 80 bis 120 C gekocht und in inerter Atmosphäre unter Rühren mit der Lösung von 0,1 Gewichtsteil Jod in 10 Raum- teilen Petroläther vom Siedepunkt 80 bis 120 C versetzt.

Man erhitzt noch 1/.1 Stunde unter Rückfluss, lässt erkalten, verdünnt mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 60 C, wäscht mit 95 % ibtem Methylalkohol und Wasser, trocknet und verdampft das Lö sungsmittel.

Der Rückstand ist ein gelbes Öl, das im Ultra@violett-Absorptions,spektrum ,ein Maximum. bei 328 mu besitzt und bei der Carr-Price-Reaktion ein Hauptabsorptions- maximum bei 620 m,y und ein Nebenmaxi mum bei 580 m,cc aufweist. Das Produkt kann nasch den Angaben in Beispiel 1 verseift und gereinigt werden.

Beispiel 3: 4 Gewichtsteile 1-Oxy-3,7-dim-ethyl-6- oxy-9- [ 2', 6', 6'- trimethyl-cyclohexen- (1') -yll - nonadien-(2,7)-in-(4) werden in 100 Raum- teilen- Methylalkohol ;

gelöst und unter Zusatz von 0,2 Gewichtsteilen 4%iger Palladium- kohle, an die vor Gebrauch 0,1 Gewichts teil Chinolin adsorbiert wurde, bei* Zimmer- temperatur in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Die Geschwindigkeit der Waoser- staffaufn:

ahme steigt am Anfang und fällt nasch Aufnahme von 0,7 bis 0,8 Mol. Nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen und der Kata- lysator abfiltriert. Das Filtrat wird im Va kuum eingedampft und der Rückstand in einer Molekulardestillationsapparatur frak- tianiert. Man gewinnt 3,5 Gewichtsteile fast reines 1-Oxy-3,

7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl- cyclohexenyl-nonatrien-(2,4,7) vom Siede punkt 100 bis 110 C und 10-5um. Hg.

1 Gewichtsteil 1-Oxy-3,7-dimethyl=6-oxy- 9 - trimethyl - cyclohexenyl -;nonatrien - (2,4, 7) wird in 10 'Gewichtsteilen Pyridin gelöst und mit 0,36 Gewichtsteilen Acetanhydrid iver- setzt.

Nach 14stündigem Stehen bei 20 C wird mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 60 C verdünnt, mit 1 n Schwefelsäure, Bicarbönatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand siedet im Hochvakuum bei 180 C Clbadtemperatur und 0,01 mm Rg. Dickes 01 vom
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5 Gewichtsteile dar partiell veresterten Verbindung werden in 100 Raumteilen Pe- troläther vom Siedepunkt 80 bis 120 C unter Einleiten: rvion iStickstoff und Rühren unter Rückfluss gekocht.

Im Verlaufe von 10 Mi nuten wird eine Lösung von 0,1. Gewichts teilen Jod in 20 Raumteilen Petroläther (Siedepunkt 80 bis 120 C) zugefügt. Man rührt noch 20 Minuten unter Rückfluss, lässt erkalten und verdünnt mit Petl oläther vom ,Siedepunkt 30 bis; 60 C.

Man wäscht mit Thiosulfatlösung, 907o!gem Methylalkohol und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand ist ein gelbes 0'1, das im Ultraviolett ein, ausgeprägtes ,

Iagimum bei 328 my besitzt und bei der Carr-Prioe-Reaktion ein Ilauptabsorptions- magimum bei 620 mu und ein. Nebenvzaxi- mum bei 580 mu aufweist.

Die Allylumlagerung und Dehydratisie- rung der partiell acetylierten Verbindung ge lingt in gleicher Weise\ durch Kochen in Pe- troläther mit einer geringen Menge einer Verbindung, die leicht Jod abspaltet, wie beispielsweise Jodwasserstoff,

Phosphordi- jodid oder Halogenjodide. Das gleiche Pro dukt erhält man auch beim Kochen von 1 Gewichtsteil 1-Acetoxy-3,7-dixAethyl-6-ogy- 9-trimethylcyclohegenyl-nonatriAn-(2,4,7) in 10 Raumteilen Toluol mit 0,25 Gewichts teilen einer starken organischen Carbonsäure, wie Glycalsä.ure, Phthaleäure,

Malonsäure oder Ogalsäure oder z. B. mit PhthaIsäure- anhydrid.

Diese Rohprodukte werden nach .den An gaben von Beispiel 1 chromatographisch ge- reinigt, verseift und wieder cllromatoigra- phiert. Dabei erhält man Vitamin. A mit dem spezifischen Ultraviolett-Absorptions- spektrum. bie Verbindung ist biologisch voll wirksam.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines Pentaens, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Ogy-3,7- dimethyl-t.6r-ogyr- 9- (2',6',6'-trimethyl=cyola- hegen- (1')-y1) -ndnadien- (2,7)-i-.-(4) durch ,Einwirkung von 1 Mol Wasserstoff an der Dreifachbindung zum 1-Ogy-3,

7-dimethyl-6- ogy - 9 - trimethyl - cyolohegenyl - nonätrien - (2,4,7) hydriert, hierauf die endständige Hydrogylgruppe verestert, eine Allylum@la,o#e- run;

vornimmt, anschliessend aus. der erhal tenen Verbindung den 8ständigen Substi- tuenten zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom abspaltet und darauf den erhaltenen Vitamin-A-Ester verseift. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da;

:durch. gekennzeichnet, dass mann die end- ständige Hydrogylgruppe durch Behandeln mit 1 Mal eines Acylierungsmittels ver estert. 2.

Verfahren. nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die endständige Hydrogylggruppe durch Behandeln mit 1 Mod eines. Acetylie- rungsmittels verestert. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransrprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass mann die Allylumlagerung und die Dehydratisierung mit einer geringen Menge Jod bewirkt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass mann die Allyl- umlagerung und die Einführung einer neuen Doppelbindung mit einer starken organi- sehen Carbonsäure ibewirkt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, :

da durch gekennzeichnet, dass man die Allyl- umlagerunb und die Einführung einer neuen Doppelbindung mit Phthalsäureanhydrid be wirkt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die partielle Hydrierung in Gegenwart eines Palladium- katalysators durchführt.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator bei der Teilhydrie rung Palladiumkohle, an die vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wurde, verwendet. $. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Umsetzungen in Gegenwart von Antiogydantien vorge nommen werden.