CH263189A - Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung eines     Pentaens.       Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren  zur Darstellung eines     Pentaens,    welches da  durch gekennzeichnet ist, dass man     1-Methoxy-          3,7-dimethyl-6-oxy-9-        [2',6',6'-trimethylcyclo-          hexen-        (1')-y1]        -nonadien-        (2,7)-m-(4)    durch       katalytische    Teilhydrierung an der Dreifach  bindung mit 1     Mol    Wasserstoff hydriert, das  erhaltene     1-Methoxy-3,

  7-dimethyl-6-oxy-9-tri-          methylcyclohexenyl    -     nonatrien    - (2, 4, 7) mit  einem eine     Allylumlagerung    bewirkenden  Mittel behandelt und die gebildete Verbin  dung unter Abspaltung des in     8-Stellung     gewanderten     Substituenten    zusammen mit  einem benachbarten Wasserstoffatom in das  1-     Methoxy-    3,7 -     dimethyl-9-    [ 2',6',6'-trimethyl-         eyclohexen    - (1')     -y1]        -nonatetraen    - (2,4,6,8)  überführt, insbesondere durch Einwirkung  von Jod.  



  Es wurde nun gefunden, dass das gleiche       Pentaen,    nämlich der     Vitamin-A-Methyläther,     auch dadurch erhalten werden kann, dass  man, ausgehend vom     1-Methoxy-3,7-dimethyl-          6        -oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonadien-(2,7)        -          in-(4),    einerseits die     Dreifachbinclung    partiell  hydriert und anderseits, zwecks     Bewirkung     einer     Allylumlagerung    und Einführung einer  weiteren Doppelbindung durch     Dehydrata-          tion,    eine Verbindung, aus welcher leicht Jod  abgespalten wird,

   einwirken lässt.    
EMI0002.0001     
      Der Ausgangsstoff I kann nach dem in  der schweizerischen Patentschrift Nr. 248801  beschriebenen Verfahren gewonnen werden.  Er wird     beispielsweise    zunächst der partiellen  Hydrierung unterworfen. Die Teilhydrierung  gelingt mit den bei den     Polyenverbindungen     gebräuchlichen Methoden, wie beispielsweise  Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammo  niak, Kochen mit Zink in Essigsäure oder  Behandeln mit     Natriumamalgam    in wässeri  gem Alkohol.

   Vorteilhaft ist die katalytische  Hydrierung mit     Palladiumkatalysator;    beson  ders geeignet ist hierzu     Palladiumkohle,    an  die vor Gebrauch     Chinolin        adsorbiert    wird.  



       Allylumlagerung    'und Wasserabspaltung  erfolgen, wie es auch beim Verfahren gemäss  dem Hauptpatent der Fall sein kann, in einer  Reaktionsstufe. Dabei wurde nun gefunden,  dass man die     Allylumlagerung    und die  Wasserabspaltung statt durch Erhitzen mit  Jod durch Behandeln mit jodhaltigen Ver  bindungen, in denen das Jod locker gebun  den ist, erzielen kann.

   Zu dieser Gruppe jod  haltiger Verbindungen gehören beispielsweise       Phosphorjodide,    .Todwasserstoff, Jodhalogen  verbindungen, ferner auch     Metalloidjodide,     wie beispielsweise Arsen- und     Antimonjodide,     und organische Verbindungen, wie beispiels  weise Jod -     Pyridin    - Additionsverbindungen  [J     (Pyridin),).        NO;;

  ]    oder     Tetrajodkohlen-          stoff.    Zur     Allylumlagerung    und Wasser  abspaltung behandelt man die Verbindung     II     vorteilhaft in Gegenwart eines     Verdünnungs=          mittels    mit einer dieser Verbindungen. Man  kann die     Allylumlagerung    und Wasser  abspaltung z. B. in     Pyridinlösung    bei 0  C  mit der äquivalenten Menge     Phosphor-dijodid     erreichen.

   Eine besonders vorteilhafte Aus  führungsform ist das Erhitzen der Verbin  dung     II    in einem     inerten    Lösungsmittel mit       einem    Siedepunkt zwischen 80-140  C mit  einer geringen Menge einer Verbindung, aus  welcher leicht Jod abgespalten wird. Als       inertes    Lösungsmittel hat sich bei der     Allyl-          umlagerung    und Wasserabspaltung     Petrol-          ±ther    vom Siedepunkt 80-110  C bewährt.  



  Der     Vitamin-A-Äther    kann auch durch       olgende        Ausführungsform    mit vertauschter    Reaktionsfolge erhalten werden: Die Verbin  dung I     [1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-tri-          methylcyclohexenyl    -     nonadien-    (2,7) -in- (4) ]  wird, zweckmässig in einem Lösungsmittel,  mit einer Verbindung umgesetzt, aus welcher  leicht Jod abgespalten wird, und das ent  stehende     1-blethoxy-3,7-dimethyl-9-trimethyl-          cycloliexenyl-nonatrien-        (2,6,8)-in-(4)

      durch  Einwirkung von 1     Mol    Wasserstoff an der       Dreifachbindiuig    partiell hydriert. Diese Aus  führungsform, bei welcher die     Allylumlage-          rung    und Wasserabspaltung vor der Teil  hydrierung der     Dreifachbindung    durch  geführt wird, verläuft nach den Formeln I,  V,     VI    und IV des Formelschemas. Die Mass  nahmen für die Durchführung der einzelnen  Stufen dieser Ausführungsform können die  gleichen sein wie vorstehend beschrieben.  



  Die Darstellung des     Vitamin-A-Methyl-          äthers    kann besonders zweckmässig wie  folgt     bewerkstelligt    werden: An die Dreifach  bindung des     1-i#Iethoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-          trimet.hylcyclohexenyl-nonadien-        (2,7)-in-(4)     lagert man unter Verwendung von Palladium  kohlekatalysator, an den vor Gebrauch     Chi-          nolin        adsorbiert    wird, 1     Mol    Wasserstoff an.

    Das gebildete     1-'Vlethoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-          9    -     trimethylcyclohexenyl    -     nonatrien    - (2, 4, 7)  wird darauf mit einer geringen Menge     Phos-          phordijodid    in     Petroläther    vom Siedepunkt  80-110  C gekocht oder mit einer geringen  Menge     Jodwasserstoffsäure    in einem     inerten     Lösungsmittel erhitzt.  



  Zum Schutze des Verfahrensproduktes  und der Zwischenprodukte vor dem zerstören  den Einfluss von Licht, Luft und Hitze  empfiehlt sich auch hier die Zugabe von     Anti-          oxydantien,    welche auch während des gesam  ten Ablaufes der Synthese anwesend sein kön  nen; als     Antioxydantien    eignen sich beispiels  weise     Tocopherole.     



  Das Erzeugnis soll als Arzneimittel ver  wendet werden.  



       Beispiel   <I>1:</I>  4,5 Gewichtsteile 1-     Methoxy    - 3 -     inethyl-          penten-(2)-in-(4)    in 10 Raumteilen Äther wer  den im Verlaufe einer halben Stunde in Stick  stoffatmosphäre unter Rühren zu einer Äthyl-           magnesiumbromidlösLing    zugefügt, die aus  1     Gewichtsteil        Magnesiumspänen    und 4,6 Ge  wichtsteilen     Äthylbromid    in 20 Raumteilen  Äther dargestellt     wLLxde.        Anschliessend    kocht  man 2 Stunden unter     Rückfluss,

      lässt erkalten  und fügt im Verlaufe einer halben Stunde  eine     Lösung    von 6 Gewichtsteilen     4-[2',6',6'-          Trimethylcyclohexen-        (1')-y1]        -2-methyl-buten-          (2)-al-(1)    in 12 Raumteilen Äther zu. Man  rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur     und          erhitzt    anschliessend 2 Stunden unter Rück  fluss.

   Darauf     lässt    man erkalten     und    giesst die  klare     ReaktionslösLmg        zu    einer Mischung von  10     Gewichtsteilen        AmmoniLunchlorid    und 50       Gewichtsteilen    Eis. Man nimmt das     hydro-          lysierte        KondensationsprodLLkt    in Äther auf,  wäscht mit Wasser, trocknet mit Natrium  sulfat, verdampft das     LösLmgsmittel    Lind  fraktioniert den Rückstand.

   Dabei gewinnt       man    8 Gewichtsteile     1-Methoxy-3,7-dimethyl-          6-oxy-        9-trimethylcyelohexeny        l-nonadien-    (2,7)     -          in-(4)    vom     Siedepunkt    161-163  C/0,05 mm.  



  10 Gewichtsteile dieses Kondensations  produktes werden     in    100 Raumteilen Methyl  alkohol gelöst und unter     Verwendung    von  0,5     Gewichtsteilen    2%iger     Palladiumkohle,     an die man vor Gebrauch 0,25 Gewichtsteile       Chinolin        adsorbiert,    hydriert. Dabei ist es  zweckmässig; schon vor der Hydrierung 0,05  Gewichtsteile     Tocopherol    als     Antioxydans    zu  zusetzen.

   Nach der Aufnahme von 1     Mo1          Wasserstoff    wird die Hydrierung unterbro  chen, der Katalysator     abgenatscht,    das Fil  trat     eingeengt    und der Rückstand fraktio  niert. Man erhält 9,6 Gewichtsteile     1-l@Iethoxy-          3,7        -dimethylr-    6 -     oxy-9-trimethyleyclohexenyl-          nonatrien-(2,4,7)    vom     Siedepunkt    151 bis       15311    C/0,05 mm.  



  1     Gewichtsteil    dieser     Verbindung        -wird    in  20     Raumteilen        Petroläther    vom     Siedepunkt     80-110 C unter     Einleiten    von     Stickstoff          -Lind        Rühren        Letter        Rückfluss    gekocht.

   Im  Verlaufe von 5     Minuten    werden 0,02     Ge-          wichtsteile    fein     pulverisiertes        Phosphor-di-          jodid        (PaJ4)        in    die siedende     Lösung    gegeben.

    Man     rührt    noch 15 Minuten unter     Rückfluss,     lässt erkalten, verdünnt mit     Petroläther    vom       Siedepunkt    30-60 C     und    schüttelt die Pe-         trolätherlösung    mit     95%igem        Methylalkohol          mehrmals    aus.

   Die     WasserabspaltLmgspro-    ;       dukte    (etwa 0,7 Gewichtsteile) verbleiben im       Petroläther,    während unverändertes Aus  gangsmaterial     (etwa    0,3 Gewichtsteile)

   in den  95     %        igen        Methylalkohol        wandelt.    Das     Methyl-          alkohollösliehe    wird     wie    üblich isoliert     und    in  genau gleicher Weise     wieder    mit     Phosphor-          dijodid    in siedendem     Petroläther    umgesetzt.

    Die     Petrolätherlösungen,    die die -Produkte der       Allyhunlagerung        und    Wasserabspaltung ent  halten, werden mit     Wasser    gewaschen, mit       Natriumsulfat    getrocknet und eingedampft.  Man     erhält    ein Rohprodukt mit einem Ge  halt von     35-45%        Vitamin-A-lIethyläther.     



  Die     Reinigung    des so gewonnenen 35 bis  45%igen     Vitamin-A-Methyläthers    gelingt       beispielsweise        im        Durchlaufchromatogramm     durch Säulen mit wenig aktivem Aluminium  oxyd mittels     Petroläther    vom     Siedepunkt    60  bis 80  C. Dabei haften     Zwischenprodukte    mit  einer freien     Oxygruppe    am     Aluminiumoxyd,     während Nebenprodukte, welche Licht von  tieferen Wellenlängen (280-290 mA) absor  bieren, sich in den Vorläufen anreichern.

   Der       Vitamin-A-Methjläther    selbst wandert lang  sam durch die Säule, wobei seine Lage durch  die intensiv gelbgrüne Fluoreszenz im Ultra  violett leicht festgestellt werden kann. Die  gute Fraktion ist     gekennzeichnet    durch die  Beständigkeit der     Carr-Price-Farbreaktion     und die hohe Brechung des     Rückstandes.    Der  so gereinigte     Vitamin-A-Methyläther    ist ein.  gelbes Öl, das bei 90-95  C/10-5 mm siedet.

    Die     Verbindung    zeigt das charakteristische  Absorptionsspektrum des Vitamin A mit       Maximum    bei 328     mu;    sie     ist        biologisch    hoch  wirksam.  



       Beispiel     4 Gewichtsteile     1-Methox-y-3,7-dimethyl-6-          oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatrien-    (2,4,7),  dargestellt nach Beispiel 1, werden in 20       Raumteilen    trockenem     Pyridin    gelöst und  unter Rühren und Einleiten von Stickstoff  bei 0  C in mehreren Portionen mit 3 Ge  wichtsteilen fein pulverisiertem     Phosphor-          dijodid        (PZJ,)    versetzt.

   Man     rührt    1 Stunde  lang bei 0  C,     versetzt        dann    mit     -Petroläther         vom Siedepunkt 30-60  C und schüttelt die       Petrolätherlösung    mit eiskalter     1-n-Schwefel-          säure,    mit     Bicarbonatlösung    und mit Wasser  aus. Die     Petrolätherlösung    wird mit Natrium  sulfat getrocknet und eingedampft. Man er  hält ein Rohprodukt mit einem     Crehalt    von       10-15%        Vitamin-A-Methyläther,    welches  nach den Angaben in Beispiel 1 gereinigt  werden kann.  



  <I>Beispiel 3:</I>  1 Gewichtsteil     1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatr        ien-    (2,4,7),  dargestellt nach Beispiel 1, wird in 20 Raum  teilen     Petroläther    vom Siedepunkt 80-110  C  unter Einleiten von Stickstoff und Rühren  unter     Rückfluss    gekocht. In mehreren Por  tionen werden 0,04 Gewichtsteile 50     %        ige     wässerige     Jodwasserstoffsäure    zugegeben.  Man rührt noch 15 Minuten unter     Rückfluss,     lässt erkalten und arbeitet nach Beispiel 1  auf.

   Man erhält ein Rohprodukt mit einem  Gehalt von 40-50     %        Vitamin-A-Methyläther,     welches nach den Angaben in Beispiel 1 ge  reinigt werden kann.    <I>Beispiel</I>  1 Gewichtsteil     1-Methoxy-3,7-dimetliyl-6-          oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatrien-    (2,4,7),       dargestellt    nach Beispiel 1, wird in 20 Raum  teilen     Petroläther    vom Siedepunkt 80-110  C  unter Einleiten von Stickstoff und Rühren  unter     Rückfluss    gekocht. Im Verlaufe von 5  Minuten wird eine Lösung von 0,02 Gewichts  teilen Chlorjod in 3 Raumteilen     Petroläther     (Siedepunkt 80-l10  C) zugefügt.

   Man  rührt noch 15 Minuten unter     Rückfluss,    lässt  erkalten und arbeitet gemäss Beispiel 1 auf.  Man erhält ein Rohprodukt mit einem Gehalt  von     30-40%        Vitamin-A-Methyläther,    wel  ches nach den Angaben in Beispiel 1 gerei  nigt werden kann. In gleicher Weise kann  an Stelle des Chlorjods Bromjod verwendet  werden. Man erhält so den     Vitamin-A-Methyl-          äther    in gleicher Ausbeute.  



  <I>Beispiel 5:</I>  1 Gewichtsteil     1-blethoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-9-trimetliyicyclohexenyl-nonatrien-(2,4,7),       dargestellt nach Beispiel 1, wird in 20 Raum  teilen     Petroläther    vom Siedepunkt 80-110  C  unter Einleiten von Stickstoff und Rühren  unter     Rüclifluss    gekocht. In mehreren Por  tionen werden 0,05 Gewichtsteile     J(Pyr-          idin)2.        N03    in die siedende. Lösung     gegeben.     Man rührt 15 Minuten unter     Rückfluss,        lä.sst     erkalten und arbeitet nach Beispiel 1 auf.

    Man erhält ein Rohprodukt mit einem Gehalt  von     20-30,0"'    V     itamin-A-Methyläther,    wel  ches nach den Angaben in Beispiel 1 gerei  nigt werden kann.  



  <I>Beispiel 6:</I>  10 Gewichtsteile     1-3lethoxy-3,7-dimetliyl-          6-        oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonadien-(2,7)        -          in-(4),    dargestellt nach Beispiel 1, werden in  200 Raumteilen     Petroläther    vom Siedepunkt  80-110  C unter Einleiten von Stickstoff     und     Rühren unter     Rückfluss    gekocht. Im Verlaufe  von 5 Minuten werden 0,2 Gewichtsteile fein  pulverisiertes     Phosphor-dijodid        (P,.J,)    in die  siedende Lösung gegeben.

   Man rührt noch 15  Minuten unter     Rückfluss,    lässt erkalten, ver  dünnt mit     Petroläther    vom Siedepunkt 30  bis 60  C und schüttelt die     Petrolätherlösung     mehrmals mit     95%        igem    Methylalkohol aus.  Die     Wasserabspaltungsprodukte    (etwa 5 Ge  wichtsteile) verbleiben im     Petroläther,    wäh  rend unverändertes Ausgangsmaterial (etwa  5 Gewichtsteile) in den     95%        igen    Methyl  alkohol wandert.

   Das     Methylalkohollöslielie     wird wie üblich isoliert und in der genau  gleichen Weise wieder mit     Phosphor-dijodid     in siedendem     Petroläther    umgesetzt. Die     Pe-          trolätherlösungen,    die die     Wasserabspaltungs-          produkte    enthalten, werden mit Wasser ge  waschen, mit Natriumsulfat getrocknet und  eingedampft.

   5 Gewichtsteile des so gewon  nenen Produktes werden in 50 Raumteilen  Methylalkohol gelöst und unter Verwendung  von 1 Gewichtsteil 4     %        iger        Palladiumkohle,     an die man vor Gebrauch 1     Gewichtsteil        Chi-          nolin        adsorbiert,    hydriert. Nach Aufnahme  von etwas weniger als 1     Mol    Wasserstoff  wird die Hydrierung unterbrochen, der Ka  talysator     abgenutscht    und das Filtrat ein  geengt..

   Man erhält ein Rohprodukt mit einem      Gehalt von 30-35     %        Vitamin-A-Methyläther,     das     gegebenenfalls    der weiteren Reinigung       unterworfen    wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines Pentaens, dadurch gekennzeichnet, dass man, ausgehend von 1-Methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'- trimethylcyclohexen- (1')-yl]-nonadien- (2,7)- in-(4), einerseits die Dreifachbindung partiell hydriert und anderseits,

   zwecks Bewirkung einer Allylumlagerung und Einführung einer weiteren Doppelbindung durch Dehydrata- tion, eine Verbindung, aus welcher leicht Jod abgespalten wird, einwirken lässt, wobei Vitamin-A-Methyläther erhalten wird. UNTERANSPRüCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das 1-Meth- oxy - 3,7 - dimethyl - 6 - oxy - 9 -trimethylcyclo- b.exenyl-nonadien-(2,7)-in-(4) durch Einwir kung von 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators partiell hydriert und das erhaltene 1-Methoxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatrien-(2,4,7)

   in einem inerten Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen 80-140 C mit einer ge- ringen Menge einer Verbindung, aus welcher leicht Jod abgespalten wird, erhitzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als jodabspaltende Verbindung Phosphor-dijodid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als jodabspaltende Verbindung Jodwasserstoffsäure verwendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als jodabspaltende - Verbindung ein Jodhalogenid verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel bei der Allylumlagerung und Wasserabspaltung Petroläther vom Siede punkt 80-110 C verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Katalysa tor bei der Teilhydrierung Palladiumkohle, an welche vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wurde, verwendet. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man dem Um setzungsgemisch Antioxydantien zusetzt.