AT227251B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2, 3-Dimethoxy-benzohydrochinonen-(1,4) und deren Oxydationsprodukten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   2,     3-Dimethoxy-benzohydrochinonen- (1,   4) und deren Oxydationsprodukten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2, 3-Dimethoxy-benzo-   hydrochinonen- (l, 4)   der allgemeinen Formel 
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 worin Y und Z je Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten, sowie von deren Oxydationsprodukten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Hydrochinonverbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder einen Carbonsäurerest bedeutet, in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Kondensationskomponente der allgemeinen Formel 
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 worin Y, Z und n dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und X eine gegebenenfalls veresterte Hydroxy- gruppe darstellt, oder mit einem allylumgelagerten Isomeren derselben umsetzt, das Kondensationspro- dukt nötigenfalls verseift und   erwünschtenfalls   zum entsprechenden Chinon oxydiert. 



   Zur Kondensation benötigt man einerseits eine substituierte Benzohydrochinonverbindung der For- mel (II) und anderseits eine Kondensationskompönente der Formel (III) oder ein Allylumlagerungsprodukt derselben. Geeignete Acylderivate der Benzohydrochinonderivate sind z. B. das Acetat oder das Benzoat. 



   Die Struktur der zur Kondensation benötigten Verbindungen der Formel (III) leitet sich vom Isopren ab. Entweder ist die reaktionsfähige Gruppe (Hydroxygruppe oder Acyloxygruppe) endständig, wobei in a, ss-Stellung zu ihr eine Doppelbindung stehen muss, oder die reaktionsfähige Gruppe sitzt am drittletz- ten Kohlenstoffatom. In diesem letzteren Fall handelt es sich um eine tertiäre Gruppe, wobei zwischen dem letzten und dem zweitletzten Kohlenstoffatom der Kette in a, ss-Stellung zur reaktionsfähigen Grup- pe eine Doppelbindung stehen muss. Die Kondensationskomponente kann aus 10 Kohlenstoffatomen be- stehen oder um ein-bis viermal 5 Kohlenstoffatome verlängert sein. Die Kettenverlängerung kann ge- sättigt oder ungesättigt sein.

   Beispiele geeigneter Alkohole sind Linalool, Nerolidol, Geranyllinalool,
Farnesylnerolidol, Farnesyllinalool und Isophytol sowie   allylumgelagerte Isomere dieser Alkohole.   An Stelle der Alkohole können auch deren Veresterungsprodukte mit Säuren, vorzugsweise mit niederen Carbon- säuren,   z. B. die Acetate,   als Kondensationskomponente verwendet werden. 



   Die Umsetzung des Benzohydrochinons der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) bzw. mit einem Allylumlagerungsprodukt derselben erfolgt in Gegenwart eines sauren Mittels unter milden Re- aktionsbedingungen. 



   Dabei wird das Wasserstoffatom in 6-Stellung des   Benzohydrochinons - (1, 4)   durch den Alkylrest der zur Kondensation verwendeten Verbindung der Formel (III) in ihrer allylumgelagerten Form ersetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur von Diäthyläther durchgeführt. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen ist ein Erhitzen des Reaktionsgemisches auf über   400C   zu vermeiden. 



  Als saures Mittel ist Zinkchlorid mit Zusatz von Eisessig besonders geeignet. In einer bevorzugten Ausführungsform geht man von einem Alkohol der Formel (III) aus und arbeitet mit Zinkchlorid als Kondensationsmittel in absolutem Äther unter Zusatz von wenig Eisessig bei einer Temperatur von unter   400C.   



   Falls man von einem Acylderivat des Benzohydrochinons ausgegangen ist, kann man die Hydroxy- gruppe in 4-Stellung durch Verseifung wieder freisetzen. Die Verseifung erfolgt zweckmässig mit Lauge,   z. B.   mit einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung, vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Gases,   z. B.   unter Stickstoff. Die anfallenden Kondensationsprodukte sind gelb-bis orangegefärbte, in 5-und 6-Stellung substituierte 2,   3-Dimethoxy-benzohydrochinone- (1, 4),   die zweckmässig durch Chromatographie gereinigt werden können. Sie werden gewünschtenfalls zu den entsprechenden Chinonen oxydiert. 



   Zur Oxydierung der erhaltenen substituierten Hydrochinone- (1, 4) verwendet man an sich bekannte Methoden, z. B. Schütteln des substituierten   Hydrochinons- (1, 4)   mit Silberoxyd in ätherischer Lösung bei Zimmertemperatur. Die Rohprodukte können in an sich bekannter Weise, zweckmässig durch Chromatographie, gereinigt werden. Sie sind gelbgefärbte Verbindungen und weisen im Ultraviolettabsorptionsspektrum typische Maxima auf. 



   Die gemäss der Erfindung erhaltenen Verfahrensendprodukte sind wesentliche Bestandteile der biologischen Oxydationssysteme. Ausserdem ist ihr Benzochinonanteil essentiell und muss dem Organismus wie Vitamine von aussen zugeführt werden. Eine ungenügende Versorgung des Organismus mit diesen notwendigen Stoffen oder eine Störung deren Synthese durch die Darmflora kann durch Beigabe dieser Stoffe zu Lebens-oder Futtermitteln ausgeglichen werden. Ein speziell hoher Bedarf an solchen Verbindungen besteht unter Stressbedingungen, z. B. bei Verabreichung von antibakteriellen oder antiparasitären Stoffen. 



  Die Hydrochinone können ausserdem als Antioxydantien verwendet werden. 



   Beispiel 1 : 5 g   2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon- (1, 4)   werden in einer Stickstoffatmosphäre mit   2, 7g   wasserfreiem Zinkchlorid, 12 g Phytol, 150 ml absolutem Äther und 0,3 ml Eisessig über Nacht geschüttelt und anschliessend 1 1/2   h unter Rückfluss   gekocht. Man dampft das Lösungsmittel am Wasserstrahlvakuum bei Zimmertemperatur ab, löst den Rückstand in 500 ml   Petroläther. (Sledebe-   reich 40-45 C) und 250 ml   75% gem   Methanol und wäscht die Petrolätherlösung noch dreimal mit je 250 ml   75 igem   Methanol aus. Die   Methanollösungen   werden nacheinander in einem zweiten Scheidetrichter nochmals mit 250 ml Petroläther ausgeschüttelt.

   Aus den Methanollösungen kann durch Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Äther etwas Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden. Die Petrol- ätherlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wird in Petroläther gelöst und in einer Säule von 300 g Aluminium- 

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 oxyd (Aktivität I, mit   4%   Wasser desaktiviert) chromatographiert. Dabei eluieren 3 1 Petroläther 3 g eines gelbgefärbten Öles und hierauf 11 Äther 9,5 g rotes 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-phytyl-benzohydrochinon- (l, 4) ; U. V.-Maximum bei 278   mg ; El   = etwa 60 (Petroläther). 



   Beispiel 2: 5g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon-(1, 4) werden wie in Beispiel l beschrieben mit 12 g Geranyllinalool kondensiert. Nach dem Aufarbeiten entsprechend den Angaben von Beispiel 1 erhält man das   2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-geranylgeranyl-benzohydrochinon- (1, 4)   als gelboranges, zähflüssiges Öl ; U. V.-Maximum bei 277   mi. !.   



     Beispiel 3 : 6g 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzochinon- (l, 4)   in 50 ml Methanol werden mit 0, 5 g Lindlarkatalysator bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (zirka 30 min). Sodann wird vom Katalysator abfiltriert, das Methanol im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das Rohprodukt 1 h im Hochvakuum getrocknet, wobei es durchkristallisiert. Zur Kondensation wird das Hydrochinon in 180 ml absolutem Äther mit 0, 3 ml Eisessig, 3,3 g wasserfreiem Zinkchlorid und 20 g all-trans-Farnesylnerolidol über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur geschüttelt und hierauf noch 1 1/2 h unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man am Wasserstrahlvakuum ab und löst den Rückstand in 500 ml Petroläther (Siedebereich 30-45 C) und 250 ml   70% igem   Methanol.

   Die Petrolätherlösung wird noch dreimal mit je 250   m1     70 dgem   Methanol ausgeschüttelt und die Methanollösungen nacheinander in einem zweiten Scheidetrichter mit 250 ml Petroläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Petrolätherlösungen dampft man nach dem Waschen und Trocknen ein, wobei 17,5 g eines gelb-braunen Öles erhalten werden. Dieses wird in 50 ml Petroläther (Siedebereich 80-110 C) gelöst und nach Zugabe von 1 g Lindlarkatalysator nachhydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und chromatographiert durch eine Säule aus 400 g Aluminiumoxyd (Giulini, Aktivität I 
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 dukte und 11 Äther 8, 3 g des Kondensationsproduktes.'Das   2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-farnesylfarnesyl-     - benzohydrochinon- (l, 4)   wird als orangegelbes Öl erhalten   ; U.

   V.-Maximum   bei 278 mg (in Petroläther). 



   Beispiel 4 : Man löst 9, 5   g 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-phytyl-benzohydrochinon- (l, 4)   in 200 ml Äther, schüttelt während 2 h mit 20 g Silberoxyd bei Zimmertemperatur, filtriert die Lösung und dampft das Lösungsmittel ab. Das Rohprodukt wird in einer Säule von 250 g Aluminiumoxyd (Aktivität I, mit   7%   Wasser desaktiviert) chromatographiert, wobei das   2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-phytyl-benzo-     chinon- (l, 4)   mit Petroläther eluiert wird. Man erhält das   2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-phytyl-benzo-     chinon- (l,   4) als gelbes Öl ; U. V.-Maximum bei   272 m ; E =   308 (in Petroläther). 



   Beispiel 5 : Das in Beispiel 2 erhaltene 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-geranylgeranyl-benzohydro- 
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   (l,Beispiel 6 : Das   nach Beispiel 3   erhaltene   2, 3-Dimethoxy-5 -methyl-6-all-trans-farnesylfarnesy1-     benzohydroehinon- (l, 4)   wird während 2 h in 100 ml Äther mit 20 g Silberoxyd bei Zimmertemperatur geschüttelt. Darauf wird filtriert und der Äther abgedampft. Man erhält das rohe 2,   3-Dimethoxy-5-me-     thyl-6-all-trans-farnesylfarnesyl-benzochinon- (l, 4)   als gelboranges Öl   mit einem U. V.-Maximum bei   272   m.   Zur weiteren Reinigung wird das Produkt an 150 g Aluminiumoxyd (Giulini, Aktivität I mit 7% Wasser desaktiviert) chromatographiert, wobei Petroläther (Siedebereich 30-45 C) 5,5 g Substanz eluiert. 



   116 mg dieses Konzentrates (Xmax in Cyclohexan 272   mp,E = etwa   100) werden auf 10 g Poly- äthylenpulver (Hostalen W) mit   72o/oigem   wässerigem Aceton als mobiler Phase chromatographiert. Es werden 100 Fraktionen zu   5, 5 ml   aufgefangen. Die gelbgefärbten Fraktionen   51-70 (275-380   ml) werden vereinigt, mit Wasser verdünnt, mit Petroläther ausgezogen, mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Rückstand 30 mg tieforanges Öl. U.   V.-Absorptionsspektrum   in Cyclohexan : Minimum bei 237 mg   (Ei   = 69), Maximum bei 272 mg   (E   = 260). 



   Das Öl wird aus der 10fachen Menge absolutem Alkohol oder Aceton bei-15 C kristallisiert. Die Kristalle schmelzen bei 19-20 C und geben keine Erniedrigung des Schmelzpunktes mit Ubichinon aus Hefe. 
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 50 ml trockenem Äther gelöst, die erhaltene Lösung wird mit 2,5 ml Linalool,   0, 1   ml Eisessig und 1 g Zinkchlorid versetzt, und dieses Reaktionsgemisch wird über Nacht geschüttelt. Nun wird etwas Wasser zugegeben und mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lö-   sungsmittel   im Vakuum abgedampft. Man löst den Rückstand in 40 ml Petroläther (Siedebereich 80 bis 1050C). Unter Durchleiten von Wasserstoffgas werden nun 20 ml   200/oige   Natronlauge, 8 ml Wasser und 

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0, 2 g Natriumhyposulfit hinzugefügt.

   Die Mischung wird während 4 h bei Raumtemperatur gerührt, an- schliessend wird angesäuert und mit Äther ausgezogen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrock- net und mit 10 g Silberoxyd während 2 h geschüttelt. Man filtriert nun ab und chromatographiert das Fil- trat an Aluminiumoxyd. Beim Eluieren mit Petroläther erhält man 2,   3-Dimethoxy-5-methyl-6-linalyl-   5-benzochinon- (l, 4), welches ein U. V.-Maximum bei 272   mil   aufweist. 



     Beispiel 8 :   3,4 g   Isophytylacetatund9, 5g2, 3-Dimethoxy-5-methylbenzohydrochinonwerden   in einer Lösung von 3,5 g wasserfreiem Zinkchlorid in 70 ml absolutem Äther durch Schütteln gelöst und das Reaktionsgemisch wird bei   450C   im Vakuum eingedampft. Der dunkelbraune zähe Rückstand wird noch 15 min bei 450C unter Rotieren erhitzt, dann mit 50 ml   75% igem   wässerigem Methanol und 80 ml   ) Petroläther   bis zur Lösung geschüttelt. Nach dem Trennen der Phasen wird die Petrolätherphase noch zweimal mit 10 ml   75o/oigem   wässerigem Methanol extrahiert und   dieMethanolextrakte   werden jeweils in einem zweiten Scheidetrichter mit Petroläther zurückextrahiert.

   Die kombinierten Petrolätherextrakte . werden im Vakuum eingedampft, und das zurückgebliebene gelbe Öl wird in 80 ml Äther gelöst mit 5 g
Silberoxyd 1/2 h bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die Lösung wird vom Silberoxyd abfiltriert, das Fili trat im Vakuum eingedampft und der Rückstand an 120 g Silicagel in Petroläther aufgezogen. Mit
1000 ml Petroläther werden Verunreinigungen eluiert.   Das 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-phytyl-benzo-   chinon erhält man durch Eluieren mit Petroläther unter Zusatz von   10%   Äther als rotes Öl mit einem
U. V. -Absorptionsmaximum (in   Petroläther)   bei 270   mu.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2, 3-Dimethoxy-benzohydrochinonen- (l, 4) der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Y und Z je Wasserstoff oder zusammen eine zusätzlicheKohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten, und deren Oxydationsprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydrochinonverbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R Wasserstoff oder einen Carbonsäurerest bedeutet, in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Kondensationskomponente der allgemeinen Formel EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> worin Y, Z und n dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und X eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder mit einem allylumgelagerten Isomeren derselben umsetzt,

   das Kondensationsprodukt notwendigenfalls verseift und erwünschtenfalls zum entsprechenden Chinon oxydiert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon- (1, 4) oder dessen -4-acetat bzw. -4-benzoat verwendet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationskomponente der Formel (III) Linalool, Nerolidol, Geranyllinalool, Farnesyllinalool, Farnesylnerolidol oder Isophytol bzw. deren allylumgelagerte Isomeren verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationskomponente der Formel (III) einen niederen Carbonsäureester, vorzugsweise das Acetat oder das Benzoat, von Linalool, Nerolidol, Geranyllinalool, Farnesyllinalool, Farnesylnerolidol oder Isophytol bzw. eines allylumgelagerten Isomeren derselben verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel ein sauer reagierendes anorganisches Salz zusammen mit einer aliphatischen Carbonsäure verwendet.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel Zinkchlorid und Eisessig verwendet und bei einer Reaktionstemperatur unter 400C arbeitet.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Silberoxyd verwendet.