CH263281A - Process for the preparation of a pteridine derivative. - Google Patents

Process for the preparation of a pteridine derivative.

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CH263281A
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F Hoffmann- Aktiengesellschaft
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Hoffmann La Roche
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  

  Verfahren     zur    Herstellung eines     Pteridinderivates.       Wie gefunden     -wurde,    kann ein neues       Pteridinderivat    dadurch erhalten werden, dass       2-Amino-6-oxy-8-pteridylaldehyd    mit     p-Amino-          benzoyl-1-        (-f        -)    -     glutaminsäure    in Gegenwart  von Ameisensäure bei einer Temperatur zwi  schen 60 und 101 C kondensiert wird.

   Aus  dem Reaktionsgemisch kann das rohe Konden  sationsprodukt durch Verdünnen, zum Beispiel  mit Wasser oder Äther, oder,     falls    die Konden  sation in überschüssiger Ameisensäure vorge  nommen wurde, durch     Abdestillieren    der nicht  umgesetzten Ameisensäure isoliert werden.

    Eine vorteilhafte     Aufarbeitungsmethode    be  steht darin, dass man das rohe Kondensations  produkt in wässriger Suspension mit     Mä-          gnesiumoxyd    behandelt, die erhaltene Lösung  auf     pH    7 stellt, filtriert, das Filtrat auf  PH 3 bis 4 ansäuert, den Niederschlag     abfil-          triert    und gegebenenfalls durch     Umkristalli-          sieren    aus Wasser weiter reinigt.  



  Das neue     Kondensationsprodukt    besitzt  die Zusammensetzung einer     Formylfolsäure.     Es stellt ein gelbes mikrokristallines Pulver  dar, welches sich bei Temperaturen oberhalb  250  C     zersetzt,    ohne zu schmelzen. In Ameisen  säure ist das Produkt gut löslich, in den üb  lichen organischen     Lösungsmitteln    und Wasser  ist es sehr scher löslich bis unlöslich. In  Säuren und Alkalien wird     es    unter     Salzbil-          dung    gelöst und fällt aus diesen     Lösungen     durch Einstellen     des        pH    auf 3 bis 4 wieder aus.

    Das Ammonium-,     Alkali-    und die     Erdalkali-          salze    sind gut löslich, schwer löslich sind die  Ni-,     Ag-,        Pb-,    Zn-,     Cu-    und     Hg-Salze.    Das         U.-V.-Spektrum.    in 0,01     n-Natronlauge    zeigt  bei 255     mItC    ein Maximum mit
EMI0001.0041  
    und bei 368     mAc    ein solches mit
EMI0001.0043  
    Sowohl das rohe als auch das gemäss vor  stehenden Angaben.

   gereinigte     Kondensations-          produkt    zeigen überraschenderweise im Wachs  tumstest an     Streptokokkus        lactis    eine bio  logische     Wirksamkeit    von der Art und der  Grössenordnung derjenigen von     Folsäure.    Der  als der eine Ausgangsstoff verwendete     2-Amino-          6-oxy-8-pteridylaldehyd    kann auf folgende  Weise gewonnen werden:

         2,4,5-Triamino-6-oxy-pyrimidin    wird mit  einer     Ketohexose    in schwach saurer Lösung     in     Gegenwart von     Hy        drazin    zu     2-Amino-6-oxy-8-          (tetraoxybutyl)-pteridin        kondensiert;    durch  Behandlung der letzteren Verbindung mit  einem zur     Glykolspaltung-        geeigneten    Oxy  dationsmittel, wie zum Beispiel     Kaliumper-          jodat    oder     Blei-tetra-acetat,    erhält man den       2-Ainino-6-oxy-8-pteridylaldehyd.     



  Die bisher unbekannte     Formylfolsäure    soll  als Zwischenprodukt für die Herstellung  von     Folsäure    dienen:  <I>Beispiel 1:</I>  10 Gewichtsteile     2-Amino-6-oxy-8-pteridyl-          aldehyd    und 14 Gewichtsteile     p-Amino-benzoyl-          1-(+)-glutaminsäure    werden in 350 Raumtei  len Ameisensäure 1 Stunde auf 67  C erwärmt-.

    N ach dem Abkühlen     wird    die     filtrierte    Lösung  in 4000 Raumteilen Äther eingerührt, der  Niederschlag     filtriert,    gepresst, mit Wasser  und Alkohol gewaschen und bei 50  C getrock-           net.    Dieses Produkt kann durch mehrmaliges       Umlösen    aus Wasser gereinigt werden oder  besser durch     Behandeln    des     pulverisiertenPro-          duktes    mit 10 Gewichtsteilen     Magnesiiunoxyd     in 8000 Raumteilen kaltem oder 4000 Raum  teilen Wasser von 70  C, wobei eine Lösung  erhalten wird,

   aus der nach dem Neutralisieren  und Filtrieren durch Einstellen des     p$    auf  3-4 14 Gewichtsteile Kondensationsprodukt  anfallen. Die mikrobiologische     Bestimmung     ergab eine der gleichen Menge reinster syn  thetischer     Folsäure    entsprechende Wirkung.  Durch     Umkristallisieren    aus viel heissem     Was-          ser    kann das Produkt noch weiter gereinigt  werden.  



  <I>Beispiel 2:</I>  10 Gewichtsteile     2-Amino-6-oxy-8-pteridyl-          aldehyd    und 14 Gewichtsteile     p-Amino-benzoyl-          1-(+)-glutaminsäure    werden in 350 Raumtei  len     Ameisensäure    1 Stunde auf 67 C     erwärmt.     Die Lösung     wird    mit 1000 Raumteilen Wasser  versetzt,     filtriert    und das Filtrat     iin        Vakuum     auf 300 Raumteile eingeengt.

   Durch Verdün  nen mit Wasser     und    Abstumpfen auf     'p11    3,5  wird die Fällung des     Kondensationsproduktes          vervollständigt.    Dieses wird 20 Stunden mit  10 Gewichtsteilen     Magnesiumoxyd    in 8000  Raumteilen Wasser in der Kugelmühle be  handelt und filtriert. Die Lösung wird     neu-          tralisiert,        filtriert,    auf     pH    3 bis 4 gestellt     lind     das ausfallende Kondensationsprodukt abge  trennt. Ausbeute: 6,05 Gewichtsteile.



  Process for the preparation of a pteridine derivative. As has been found, a new pteridine derivative can be obtained by treating 2-amino-6-oxy-8-pteridylaldehyde with p-amino-benzoyl-1- (-f -) - glutamic acid in the presence of formic acid at a temperature between 60 and 101 C is condensed.

   The crude condensation product can be isolated from the reaction mixture by dilution, for example with water or ether, or, if the condensation was carried out in excess formic acid, by distilling off the unreacted formic acid.

    An advantageous work-up method consists in treating the crude condensation product in aqueous suspension with magnesium oxide, adjusting the resulting solution to pH 7, filtering, acidifying the filtrate to pH 3 to 4, filtering off the precipitate and, if necessary, recrystallizing - Sizing out of water further purifies.



  The new condensation product has the composition of a formylfolic acid. It is a yellow, microcrystalline powder that decomposes at temperatures above 250 C without melting. The product is readily soluble in formic acid; it is soluble or insoluble in the usual organic solvents and water. It is dissolved in acids and alkalis with salt formation and precipitates out of these solutions by adjusting the pH to 3 to 4.

    The ammonium, alkali and alkaline earth salts are readily soluble, the Ni, Ag, Pb, Zn, Cu and Hg salts are sparingly soluble. The U.V. spectrum. in 0.01 N sodium hydroxide solution shows a maximum at 255 mItC
EMI0001.0041
    and at 368 mAc one with
EMI0001.0043
    Both raw and according to the above information.

   In the growth test on Streptococcus lactis, purified condensation products surprisingly show a biological effectiveness of the same type and magnitude as that of folic acid. The 2-amino-6-oxy-8-pteridylaldehyde used as the starting material can be obtained in the following way:

         2,4,5-Triamino-6-oxy-pyrimidine is condensed with a ketohexose in a weakly acidic solution in the presence of hydrazine to give 2-amino-6-oxy-8- (tetraoxybutyl) pteridine; treatment of the latter compound with an oxidizing agent suitable for glycol cleavage, such as potassium periodate or lead tetra-acetate, gives 2-amino-6-oxy-8-pteridylaldehyde.



  The previously unknown formylfolic acid is intended to serve as an intermediate product for the production of folic acid: <I> Example 1: </I> 10 parts by weight of 2-amino-6-oxy-8-pteridyl aldehyde and 14 parts by weight of p-amino-benzoyl 1- (+) - Glutamic acid are heated in 350 Raumtei len formic acid to 67 C for 1 hour.

    After cooling, the filtered solution is stirred into 4000 parts by volume of ether, the precipitate is filtered, pressed, washed with water and alcohol and dried at 50.degree. This product can be cleaned by dissolving it several times in water or, better, by treating the powdered product with 10 parts by weight of magnesium oxide in 8000 parts by volume of cold or 4000 parts of water at 70 C, whereby a solution is obtained,

   from which, after neutralization and filtration, by adjusting the p $ to 3-4, 14 parts by weight of condensation product are obtained. The microbiological determination showed an effect corresponding to the same amount of the purest synthetic folic acid. The product can be further purified by recrystallizing from a lot of hot water.



  <I> Example 2: </I> 10 parts by weight of 2-amino-6-oxy-8-pteridyl aldehyde and 14 parts by weight of p-amino-benzoyl-1 - (+) - glutamic acid in 350 parts by volume of formic acid for 1 hour 67 C warmed. 1000 parts by volume of water are added to the solution, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated to 300 parts by volume in vacuo.

   The precipitation of the condensation product is completed by diluting with water and blunting to 'p11 3.5. This is treated with 10 parts by weight of magnesium oxide in 8000 parts by volume of water in a ball mill for 20 hours and filtered. The solution is neutralized, filtered, adjusted to pH 3 to 4 and the condensation product which precipitates is separated off. Yield: 6.05 parts by weight.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Pteridin- derivates, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-6-oxy-8-pteridylaldehyd mit p-Amino- benzoyl-1-(-E-)-glutaminsäure in Gegenwart von Ameisensäure bei einer Temperatur zwi schen 60 und 101 C kondensiert Lind das Kon densationsprodukt isoliert. Claim: Process for the preparation of a pteridine derivative, characterized in that 2-amino-6-oxy-8-pteridylaldehyde with p-amino-benzoyl-1 - (- E -) - glutamic acid in the presence of formic acid at a temperature between between 60 and 101 C condenses and the condensation product is isolated. Das Kondensationsprodukt, welches die Zu sammensetzung einer Formylfolsäure besitzt, stellt ein gelbes mikrokristallines Pulver dar, clas sich bei Temperaturen oberhalb 250 C zersetzt, ohne zu schmelzen. In Ameisensäure ist das Produkt gut löslich, in den üblichen organischen Lösungsmitteln und Wasser ist es sehr schwer löslich bis unlöslich. In Säuren und Alkalien wird es unter Salzbildung gelöst und fällt- aus diesen Lösungen durch Einstel len des p$ auf 3 bis 4 wieder aus. The condensation product, which has the composition of a formylfolic acid, is a yellow, microcrystalline powder that decomposes at temperatures above 250 ° C. without melting. The product is readily soluble in formic acid; it is very sparingly soluble or insoluble in the usual organic solvents and water. In acids and alkalis it is dissolved with salt formation and precipitates out of these solutions by setting the p $ to 3 to 4. Die Am monium-, Alkali- und Erdalkalisalze sind. gut löslich, schwer löslich sind die Ni-, Ag-, Pb-, Zn-, Cu- und Hg-Salze. Das U.-V:-Spektrum in 0,01 n-Natronlauge zeigt bei 255 mu ein Maximum mit EMI0002.0059 und bei 368 mu ein solches mit EMI0002.0061 UNTERANSPRüCHE: The ammonium, alkali and alkaline earth salts are. The Ni, Ag, Pb, Zn, Cu and Hg salts are readily soluble and sparingly soluble. The U.-V: spectrum in 0.01 N sodium hydroxide solution shows a maximum at 255 μm EMI0002.0059 and at 368 it must have one EMI0002.0061 SUBCLAIMS: 1.. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Konden sation in überschüssiger Ameisensäure vor nimmt und das rohe Kondensationsprodukt durch Abdestillieren der nicht umgesetzten Ameisensäure isoliert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass- man das rohe Kon- densationsprodukt durch Verdünnen mit Was ser ausfällt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass nian das rohe Kon densationsprodukt durch Verdünnen mit Äther ausfällt. 4. 1 .. The method according to claim, characterized in that the condensation takes place in excess formic acid before and the crude condensation product is isolated by distilling off the unreacted formic acid. 2. The method according to claim, characterized in that the crude condensation product is precipitated by dilution with water. 3. The method according to claim, characterized in that nian precipitates the crude condensation product by dilution with ether. 4th Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das rohe Kon densationsprodukt in wässriger Suspension mit Magnesiumoxyd behandelt, die resultierende Lösung auf pA 7 stellt, filtriert, auf pH 3 bis 4 ansäuert, den Niederschlag abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Wasser weiter reinig. Process according to claim, characterized in that the crude condensation product is treated in aqueous suspension with magnesium oxide, the resulting solution is set to pA 7, filtered, acidified to pH 3 to 4, the precipitate is filtered off and further purified by recrystallization from water.
CH263281D 1948-01-23 1948-01-23 Process for the preparation of a pteridine derivative. CH263281A (en)

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