Verfahren zur Herstellung von tetrazyklischen Lactamen Es wurde gefunden, dass man zu tetrazyklischen Lactamen der Formel 1 gelangen kann,
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in welcher R1 bis R4 Wasserstoff- oder Halogen atome oder Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygrup- pen oder R2 und R3 auch eine Methylend'ioxygruppe bedeuten,
und R5 und R6 für Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen stehen, indem man auf eine bizyklische, ungesättigte Ketosäure der Formel Il
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in welcher R für Acetyl steht, Perjodsäure oder Na- triumperjod'at in Gegenwart katalytischer Mengen von Osmiumtetroxyd einwirken lässt, die entstandene Aldehyd-dicarbonsäure mit Diazomethan verestert,
den Aldehyd-dicarbonsäure-dimethylester mit Trypt- amin oder einem seiner Derivate der Formel III
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kondensiert, die gebildete Schiffsche Base reduziert und das Reaktionsprodukt verseift.
Es war schon bekannt [R. B. Woodward und Mit- arb., J. Amer. Chem. Soc. 78, 2023 (1956)], dass ein Lactam der Formel I, in welcher R1, R2, R4 und R6 für Wasserstoff, R3 für Methoxy und RS für Methyl stehen, in Form seines Methylester-acetates erhalten wird, wenn man die Oxysäure II,
in welcher R = H, mit Diazomethan verestert und mit Acetanhydrid/ Pyridin acetyliert, den entstandenen Acetylester mit der molaren Menge Osmium-tetroxyd oxydiert, das entstan- dene Keto-diol mit Perjodsäure spaltet,
den gebildeten Aldehyd-dicarbonsäure-monomethylester mit Diazo- methan verestert, den Ester mit Methoxy-tryptamin kondensiert und die Schiffbase mit Natrium-borhydrid reduziert.
Durch Behandlung des Reaktionsproduktes mit Diazomethan und Acetanhydrid/Pyridin wird die Verbindung I (R1, R2, R4 und R6 = H, R3 = OCH3 und RS = CH..) in Form ihres Methyl'ester-acetates in einer Ausbeute von etwa 276/o d. Th. (über alle Stufen) erhalten.
Das erwähnte Verfahren hat nun verschiedene Nachteile, indem a) die bei der Behandlung mit Zink und Eis essig anfallende Oxy-säure 1I (R = H) in einer geson derten Stufe mit Diazomethan verestert und mit Acetanhydrid/Pyridin acetyliert werden muss, b) für die oxydative Aufspaltung des ungesättig ten Ketons mindestens die molare Menge Osmium- tetroxyd verwendet wird,
wobei in mässiger Ausbeute (41%) das Keto-diol isoliert wird, was unrationell und teuer ist, c) die an der Ester- und Acetylgruppe bei der Reduktion mit Natrium-borhydrid teilweise verseifte Verbindung I durch nochmalige Behandlung mit Diazomethan und Pyridin/Acetanhydrid in den Acet- oxy-ester übergeführt wird,
obwohl beide Ester im weiteren Verlauf der Synthese wieder verseift wer den, d) im Verlauf des Verfahrens dreimal Diazo- methan zur Veresterung gebraucht wird, was unwirt schaftlich ist.
Die erwähnten Nachteile werden vermieden, wenn man erfindungsgemäss von Verbindungen der Formel II ausgeht, die z. B. bei der Behandlung von Verbin dungen der Formel IV,
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in welcher R5 die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel I und 1I, mit Zink und Acetanhydrid gemäss Schweiz.
Patent Nr.354437, erhalten werden und die Oxydation erfindungsgemäss so durchführt, dass man nur katalytische Mengen von. Osmium-tetroxyd verwendet und- das gebildete, nicht isolierte Diol mit Perjodsäure oder Natriumperjodat oxydiert. Durch Verseifung des nach der Reduktion der Schiffschen Base anfallenden Reaktionsproduktes, z.
B. mit me- thanolischer Natronlauge, erhält man die Oxy-säure I meist in wohlkristallisierter Form, in einer Aus- beute von 65-75% d. Th., berechnet über alle Stufen.
Ferner lässt sich die als Ausgangsmaterial be nutzte Acetoxy-säure 1I, welche bereits 5 von den 6 im Reserpin vorkommenden Asymmetriezentren ent hält, leicht und quantitativ über das Strychninsalz in die optischen Antipoden zerlegen. Durch die im Ver gleich zur Synthese nach R.
B. Woodward 1. c. in einer viel früheren Stufe durchgeführte Spaltung in die optischen Antipoden können wertvolle Reagen zien, wie Tryptamin, Natrium-borhyd'rid u. a. zur Hälfte gespart werden, wodurch die Synthese wesent lich an Wirtschaftlichkeit gewinnt.
Im folgenden wird die besprochene Zerlegung der Acetoxy-säure 1I in die optischen Antipoden näher beschrieben.
62 g racemische Acetoxy-säure II (Formel II: R5 = CH3, R = CH.C0) und 73 g Strychnin werden in 2 Liter Methanol gelöst, die klare Lösung wird auf die Hälfte eingeengt, worauf beim Erkalten 50 g Strychninsalz der (-)-Acetoxy-säure 1I in Prismen vom Smp. 240-241 , [a]r, = -122 (c = 0,2 in Äthanol) auskristallisieren.
Durch Konzentration der Mutterlauge werden noch 11,5 g Salz derselben Reinheit gewonnen, so dass die Ausbeute 61,5 g, d. h. 91% d. Th., beträgt. In der Mutterlauge ver- bleibt das Strychninsalz der (+)-Acetoxy-säure 1I.
Zur Gewinnung der freien (-)-Acetoxy-säure II werden die erhaltenen 61,5 g Strychninsalz in 200 cm3 Wasser aufgeschlämmt und unter Eis kühlung mit 80 cm- 2n Ammoniak versetzt. Man rührt während 5 Minuten bei 0 , filtriert vom aus geschiedenen Strychnin ab, versetzt das Filtrat mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion und extra hiert mehrmals mit Essigester.
Der Essigester-extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand aus Methanol um kristallisiert, worauf die (-)-Acetoxy-säure 1I in stark lichtbrechenden Platten vom Smp. 223-225 , HD = -219 (c = 0,2 in Äthanol), erhalten wird. Ausbeute 26,6 g oder 86% d. Th.
Aus der Mutterlauge des Strychninsalzes der (-)-Acetoxy-säure 1I wird beim Eindampfen das Strychninsalz der (+)-Acetoxy-säure 1I als farbloses Harz erhalten. Man löst es in 200 cm3 Wasser, ver setzt die Lösung unter Eiskühlung mit 80 cm-' 2n Ammoniaklösung, filtriert vom ausgeschiedenen Strychnin ab und isoliert die (+) Acetoxy-säure II wie im Beispiel 2 beschrieben.
Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 27,9 g Platten vom Smp. 222-224 , [.x]D = + 217 (c = 0,2 in Äthanol).
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten, bisher unbekannten Verbindungen sind bei Zimmertemperatur kristallin und stellen wertvolle Zwischenprodukte dar. Sie sollen zur Herstellung von therapeutisch wichtigen Substanzen, z. B. für die Synthese des Reserpins und seiner Analoga, Ver wendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz punkte sind unkorrigiert. <I>Beispiel 1</I> 0,845 g racemische 1,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro- 2 - methoxy - 3 - acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure vom Smp. 210-215 (Formel II: R5 = CH,;, R = CH3C0) (hergestellt nach Schweiz.
Patent Nr.354437), im folgenden Acetoxy-säure 1I genannt, werden in 6 cm-' Dioxan gelöst, die Lösung mit 9 mg festem Osmium- tetroxyd und hierauf mit 3,6 g kristallisiertem Na- triumperjodat in 30 ein- Wasser versetzt.
Nach 14stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung behandelt. Die Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von etwa 35 zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 cm3 Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 0,575 g Tryptamin in 15 cm3 Benzol behandelt.
Man lässt 4 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, verdampft im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 zur Trockne und löst dien Rückstand in 15 cm3 Methanol. Die Lösung wird mit 345 mg Natrium- borhydrid versetzt, 6 Minuten bei Raumtemperatur und 4 Minuten auf dem Wasserbad stehengelassen, worauf der klaren Lösung 15 Tropfen Eisessig zu gefügt werden. Man engt im Vakuum ein und ver teilt zwischen In Salzsäure und Essigester. Die Essigesterlösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die wässrigen Extrakte noch zweimal mit Essigester extrahiert.
Die vereinigten Essigesterauszüge werden über Na triumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man löst den amorphen Rück stand (1,2 g) in einem Gemisch von 15 cm3 Methanol und 9 em3 1 n Natronlauge, kocht die Lösung wäh rend 45 Minuten am Rückfluss, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und entfernt die Hauptmenge des Methanols im Vakuum, worauf das Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher R1, R.2, R3,
R4 und R6 == H und R5 = CH", vom Smp. 243-247 auskristallisiert. Ausbeute 860 mg oder 749/o der Theorie.
<I>Beispiel 2</I> 0,845 g (-)-Acetoxy-säure II (Formel II: R_i = CH3, R = CH3C0) werden wie in Beispiel 1 angegeben oxydiert, mit Tryptamin kondensiert und die entstandene Schiffsche Base reduziert.
Man erhält 0,744 g Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher die Symbole R1 bis R6 die gleiche Bedeutung haben wie im Beispiel 1, in Prismen vom Smp. 139-140 , [a]n = + 49 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 3</I> 845 mg (+)-Acetoxy-säure 1I (Formel 1I: R.5 = CH3, R = CH3C0) werden wie in Beispiel 1 angegeben oxydiert, mit Tryptamin kondensiert, und die entstandene Schiffsche Base reduziert.
Man er hält 785 mg oder 689/o der Theorie Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher die Symbole Ri bis R6 die gleiche Bedeutung haben wie in Beispiel 1, in Prismen vom Smp. 139-14l , [a]20 = -50 (c = 0,3 in Pyridin).
<I>Beispiel 4</I> <B>1,69</B> g (-)-1,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro-2-meth- oxy-3-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure vom Smp. 223 bis 225 (Formel II), im folgenden (-)-Acetoxy- säure genannt, werden in 18 cm3 Dioxan gelöst, die Lösung mit 18 mg festem Osmium-tetroxyd und hierauf mit 7,53 g kristallisiertem Natriumperjodat in 60 cm3 Wasser versetzt.
Nach 14stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung behandelt. Die Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von etwa 35 zur Trockne einge dampft, der Rückstand in 20 cm3 Benzol aufgenom men und mit einer Lösung von 1,14 g 6-Methoxy- tryptamin in 30 cm3 Benzol behandelt.
Man lässt 4 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, verdampft im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 zur Trockne und löst den Rückstand in 30 cm3 Me thanol. Die Lösung wird mit 690 mg Natrium borhydrid versetzt, 6 Minuten bei Raumtemperatur und 4 Minuten auf dem Wasserbad stehengelassen, worauf der klaren Lösung 30 Tropfen Eisessig zu gefügt werden. Man engt im Vakuum ein und ver teilt zwischen 1n Salzsäure und Essigester.
Die Essigesterlösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die wässrigen Extrakte noch zweimal im Essigester extrahiert. Die vereinig ten Essigesterauszüge werden über Natriumsulfat ge trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent fernt.
Man löst den amorphen Rückstand in einem Gemisch von 30 cm3 Methanol und 18 cm3 In Na tronlauge, erhitzt die Lösung während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluss, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und entfernt die Hauptmenge des Methanols im Vakuum, worauf 1,5g Oxy-säurelactam der Formel I, in welcher R1, R2, R4 = H und R3 = OCHS bedeuten, entspre chend einer Ausbeute von 609/o der Theorie, erhal ten werden.
Aus verd. Methanol Prismen vom Smp. 152-l53 . [a120 = + 48 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel S</I> 5,64 g (-)-Acetoxy-säure der Formel 1I werden wie im Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxyda tionsprodukt mit Diazomethan verestert, der ent standene Aldehyd'-dicarbonsäure-ester mit 5-Meth- oxy - tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert.
Man erhält 5,21g Oxy- säure-lactam der Formel I, in welcher R1, R3 und R4 d'ie gleiche Bedeutung haben wie im Beispiel 1 und R2 für eine Methoxylgruppe steht, entsprechend einer Ausbeute von 63 9/o der Theorie. Die Verbin dung kristallisiert aus Methanol/Äther in Nadeln vom Doppel-Smp. 136 und 153 , [a]20 = + 37 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 6</I> 3,38 g (-) Acetoxy-säure der Formel II werden wie im Beispiel 1 beschrieben oxydiert, das Oxyda tionsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstan dene Aldehyd-dicarbonsäure-ester mit 7-Methoxy- tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert.
Nach der Verseifung des Reduktions produktes erhält man 2,8g Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher Ri, R2 und R3 die gleiche Be deutung haben wie im Beispiel 1 und R4 für eine Methoxylgruppe steht, entsprechend einer Ausbeute von 561/o der Theorie.
Die Verbindung kristallisiert aus Methanol/Wasser in Nadeln, vom Smp. 145 bis <I>147 ,</I> [a]20<I>=</I> + 45 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 7</I> 2,55 g (-)-Acetoxy-säure der Formel II werden wie im Beispiel 1 beschrieben oxydiert, das Oxyda tionsprodukt nach Veresterung mit Diazomethan mit 6-Äthoxy-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert.
Man erhält 2,15g Oxy- säure-lactam der Formel I, in welcher R1, R2 und R4 die gleiche Bedeutung haben wie im Beispiel 1 und R3 für eine Äthoxylgruppe steht, entsprechend einer Ausbeute von 551/o der Theorie.
Die Verbindung kristallisiert aus Methanol/Wasser in Nadeln vom Smp. l52-154 , [a120 = + 39 (c = 0,3 in Pyridin). <I>Beispiel 8</I> 0,845 g (-) Acetoxy-säure der Formel II wer den wie im Beispiel 1 beschrieben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert,
der entstandene Aldehyd-dicarbonsäure-ester mit 6 Benzyloxy tryptanlin kondensiert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert. Nach Verseifung des Re duktionsproduktes erhält man 1,184 g Oxy-säure- lactam der Formel I, worin R1, R2 und R4 die gleiche Bedeutung haben wie im Beispiel 1 und R3 für eine Benzyloxygruppe steht.
Die neue Verbin dung kristallisiert aus Aceton/Wasser in Nadeln vom Smp. 159-165 , [a]20 = + 36 (c = 0,5 in Pyridin). Ausbeute 80% der Theorie. <I>Beispiel 9</I> 4,23 g (-) Acetoxy-säure der Formel 1I werden wie im Beispiel 1 beschrieben oxydiert, das Oxyda tionsprodukt verestert,
der entstandene Aldehyd- dicarbonsäure-ester mit 5-Benzyloxy-tryptamin kon densiert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert. Nach Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man 5,83g Oxy-säure-lactam der Formel I, worin R1, R3 und R4 die gleiche Bedeutung besitzen wie im Beispiel 1 und R2 für eine Benzyloxygruppe steht.
Die neue Verbindung kristallisiert aus Methanol/ Wasser in Polyedern vom Smp. 125-128 , [a]20 = +420 (c = 0,4 in Pyridin). Ausbeute 79% der Theorie.
<I>Beispiel 10</I> 2,55 g (-) Acetoxy-säure der Formel Il werden wie im Beispiel 1 beschrieben oxydiert, das Oxyda tionsprodukt verestert, der entstandene Aldehyd- dicarbonsäure-ester mit 4-Chlor-tryptamin konden siert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert. Nach Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man 2,74 g Oxy-säure-lactam der Formel' 1, worin R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung haben wie im Beispiel 1 und R1 für ein Chloratom steht.
Die neue Verbindung kristallisiert aus Methanol/Wasser in Nadeln vom Smp. 140-145 , [a]20 - + 55 (c = 0,3 in Pyridin). Ausbeute 72% der Theorie. <I>Beispiel 11</I> 1,21 g (-)-Acetoxy-säure der Formel Il werden wie im Beispiel 1 beschrieben oxydiert, das Oxyda tionsprodukt verestert, der entstandene Aldehyd- dicarbonsäure-ester mit 5,
6-Methylendioxy-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsehe Base redu ziert. Nach Verseifung des Reduktionsproduktes er hält man 1,09 g Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher R2 und R3 für eine Methylendioxygruppe stehen und R1 und R4 die gleiche Bedeutung wie im Beispiel 1 haben.
Die neue Verbindung kristalli siert aus Methanol/Wasser in rhombischen Blättchen vom Smp. 154-155 , [a]20 = + 47 (c = 0,3 in Pyrid'in). Ausbeute 59% der Theorie.
<I>Beispiel 12</I> 2,55 g (-)-Acetoxy-säure der Formel 1I werden wie im Beispiel 1 beschrieben oxydiert und verestert und mit 2,1 g rohem 5,6-Dimethoxy-tryptamin um gesetzt. Man erhält 1,84 g Oxy-säure-laetam der Formel I, worin R, und R3 je eine Methoxylgruppe bedeuten und R1 und R4 die gleiche Bedeutung wie im Beispiel 1 besitzen.
Die neue Verbindung kristal lisiert aus Methanol/Wasser in Gegenwart kleiner Mengen Methylenchlorid in feinen Nadeln vom Smp. 128-130 , [a120 = + 38 (c = 0,2 in Pyridin). Aus- beute 46% der Theorie. <I>Beispiel 13</I> 4,1 g (+)-1,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro-2-methoxy- 3-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure vom Smp. 222 bis 224 [(+)
-Acetoxy-säure der Formel 1l] werden wie im Beispiel 1 beschrieben oxydiert und mit 5,6-Me- thylendioxy-tryptamin kondensiert. Man erhält 3,63 g Oxy-säure-lactam der Formel 1, worin R, und R3 für eine Methylendioxygruppe stehen und R1 und R4 die gleiche Bedeutung wie im Beispiel 1 haben.
Die neue Verbindung kristallisiert aus Methanol/Wasser in rhombischen Blättchen vom Smp. 151-l53 , [a120 = -49 (c = 0,3 in Pyridin). Ausbeute 58% der Theorie.
<I>Beispiel 14</I> 2,55 g (-)-Acetoxy-säure werden in 40 cm3 Dioxan gelöst, die Lösung mit 0,03 g festem Osmium- tetroxyd und hierauf mit 10,05 g kristallisiertem Na- triumperjodat in 90 cm3 Wasser versetzt. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung behandelt.
Die Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von etwa 35 zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 25 cm3 Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 1,75 g 4-Methoxy-tryptamin in 35 cm3 Benzol be handelt. Man lässt 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, versetzt nacheinander mit 25 cm3 Methanol und 1,5g Natrium-borhydrid, erwärmt die Lösung 10 Minuten auf dem Wasserbad, zerstört das über- schüssige Natrium-borhydrid durch Zusatz von etwas Eisessig.
Man engt die Lösung im Vakuum ein und verteilt zwischen in Salzsäure und Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser und ge sättigter Kochsalzlösung gewaschen und die wässrigen Extrakte noch zweimal mit Methylenchlorid extra hiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Auszüge wer den über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs mittel im Vakuum entfernt.
Man löst den amorphen Rückstand in 25 cm-' Methanol und 30 cm-" in Na tronlauge, erhitzt die Lösung während 1i/2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und entfernt die Hauptmenge des Methanols im Vakuum, worauf 2,47 g Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher R1 = OCHS, R2, R3, R4 und R5 = H und R5 = CH3 bedeuten, entsprechend einer Ausbeute von 6611/o der Theorie, erhalten werden.
Aus Methanol Bi pyramiden vom Smp. 235-237 . [a]20 = +450 (c = 0,2 in Pyrid'in).
<I>Beispiel 15</I> 2,82 g (-)-Acetoxy-säure der Formel 11 (R5 = CH,,) werden wie im Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyd dicarbonsäure-dimethylester mit 6-Isopropoxy-tryptamin kondensiert, und die ge bildete Schiffsche Base reduziert.
Nach Verseifung des Reaktionsproduktes erhält man 2,39 g Oxy- säure-lactam der Formel I, in welcher R1, R2, R4 und Re = H, R3 = OCH(CH3)2 und R5 = CH., be- deuten,
entsprechend einer Ausbeute von 55% der Theorie. Die Verbindung kristallisiert aus verdünn tem Methanol in derben Prismen vom Smp. 158 bis 161 , [a120 = + 36 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 16</I> 0,93 g 1,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro-2-isopropoxy- 3-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure vom Smp. 217 bis 220 der Formel II [R5 = CH(CH3) 2] werden wie im Beispiel 1 beschrieben oxydiert, das Oxydations produkt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäure-dimethylester mit 6-Methoxy- tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert.
Nach der Verseifung des Reduktions produktes erhält man 1,07g Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher R" R2, R4 und R, = H, R3 = OCH3 und R5 = CH(CH3), bedeuten,
ent- sprechend einer Ausbeute von 80% der Theorie. Die Verbindung kristallisiert aus Aceton in Prismen vom Smp. 139 , [U]20 = + 47 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 17</I> <B>1,69</B> g (-)-1,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro-2-meth- oxy-3-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure vom Smp. 223 bis 225 (Formel II: R5 = CH',) werden in 45 cm3 Dioxan gelöst, die Lösung mit 30 mg festem Osmiumtetroxyd und hierauf mit 9,63 g kristalli siertem Natriumperjodat in 90 cm?, Wasser versetzt.
Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung behandelt.
Die Lö sung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von etwa 35 zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 25 cm3 Benzol aufgenommen und mit einer Lö sung von 1,75 g 4-Methoxy-tryptamin in 35 cm3 Benzol versetzt. Man lässt 10 Minuten bei Zimmer temperatur stehen, versetzt mit 25 cm3 Methanol und 1,5g Natriumborhydrid, lässt 6 Minuten bei Raumtemperatur und 4 Minuten auf dem Wasser bad stehen, worauf der klaren Lösung 30 Tropfen Eisessig zugefügt werden.
Man engt im Vakuum ein und verteilt zwischen in Salzsäure und Essigester. Die Essigesterlösung wird mit Wasser und. gesättig ter Kochsalzlösung gewaschen und die wässrigen Extrakte noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterauszüge werden über Na- triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Man löst den amorphen Rück stand in einem Gemisch von 25 cm3 Methanol und 30 cm3 in Natronlauge, erhitzt die Lösung während 1i/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und ent fernt die Hauptmenge des Methanols im Vakuum, worauf ein Oxy-säure-lactam der Formel I, in wel cher R1 = OCHS, R" R3, R4 und R6 = H und R5 =<B>CH.,
</B> erhalten wird. Die Verbindung kristalli- siert aus Methanol in Doppelpyramiden vom Smp. 235-237 . [a] D = + 45 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 18</I> 2,82 g (-)-Acetoxy-säure der Formel II (R" - CH,) werden wie im Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert,
der entstandene Aldehyd-dicarbonsäure-dimethylester mit 4-Brom-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert. Nach Verseifung des Re duktionsproduktes erhält man ein Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher R1 = Br, R" R3, R4 und.
R6 = H und R5 =<B>CH..</B> Die Verbindung kristalli siert aus verdünntem Methanol in Nadeln vom Doppel-Smp. 140 /248-250 . [a]20 = + 51 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 19</I> 2,82 g (-)-Acetoxy-säure der Formel II (R5 = CH..) werden wie im Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldchyd-dicarbonsäure-ester mit 6-Brom-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert.
Nach Verseifung des Re duktionsproduktes erhält man ein Oxy-säure lactam der Formel I, in welcher R1, R", R4 und Re = H, R3 = Br und R5 = CH... Die Verbindung kristalli- siert aus Methanol in Prismen vom Smp. 166-170 .
[a120 <I>=</I> + 47 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 20</I> 2,82 g (-)-Acetoxy-säure der Formel<B>11</B> (R5 = <B>CH.)</B> werden wie im Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäurerester mit 6-Chlor-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert.
Nach Verseifung des Re duktionsproduktes erhält man ein Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher R1, R2, R4 und R6 = H, R3 = Cl und RS =<B>CH".</B> Die Verbindung kristalli siert aus verdünntem Methanol in Prismen vom Smp. 130-133 .
[a ]D = + 51 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 21</I> 2,82 g ( ) Acetoxy-säure der Formel II (R5 = CH") werden wie in Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyd dicarbonsäure-ester mit 6-n-Propoxy-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert.
Nach Verseifung des Re duktionsproduktes erhält man ein Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher R1, R2, R4 und R, = H, R3 = CH"CH@CH20 und R5 = CH3. Die Verbin dung kristallisiert .aus verdünntem Methanol in Prismen vom Smp. 160-162 . [a]D = + 41 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 22</I> 2,82 g (-) Acetoxy-säure der Formel II (R5 = CH.) werden wie im Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäure-ester mit 6-n-Butoxy-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert. Nach Verseifung des Re duktionsproduktes erhält man ein Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher R1, R2,
R4 und RE = H, R3 = OCA und R5 = CH3. Die neue Verbindung kristallisiert aus Methanol-Wasser in feinen Prismen vom Smp. l63-165 . [a] D = + 53 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 23</I> 1,55 g (-) Acetoxy-säure der Formel II (R5 = C,H5) werden wie im Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäurerester mit 6-Methoxy-trypt- amin kondensiert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert.
Nach Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein Oxy-säure-lactam der Formel I, in welcher R1, R2, R4 und R5 = H, R3 = OCH3 und R5 = C2H5. Die Verbindung konnte bisher nicht kristallisiert werden.
<I>Beispiel 24</I> 4,19g ( ) Acetoxy-säure der Formel 1I (R5 = C3-4) werden wie in Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäure-ester mit 6-Methoxy-trypt- amin kondensiert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert. Nach Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein Oxy-säure lactam der
Formel I, in welcher R1, R2, R4 und R5 = H, R3 = OCHS und R5 = CH.CH.CH3. Die Verbindung konnte bisher nicht kristallisiert werden.
<I>Beispiel 25</I> 0,93 g (-) Acetoxy-säure der Formel 1I (R5 = i-C.;H7) werden wie in Beispiel 1 angegeben oxy diert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan ver- estert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäure-ester mit 6-Methoxy-tryptamin kondensiert und die gebil dete Schiffsehe Base reduziert.
Nach Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein Oxy-säure- lactam der Formel I, in welcher R1, R2, R4 und R6 = H, R5 = CH(CH3)2 und R3 = OCHS. Die neue Verbindung kristallisiert aus Aceton in Prismen vom Smp. 139 .
[a]20 + 47 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 26</I> 2,82 g ()-Acetoxy-säure der Formel 1I (R5 = CH.) werden wie in Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäure-ester mit (d)-a-Methyl-tryptamin i kondensiert und die gebil dete Schiffsehe Base reduziert.
Nach Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein (d)-Oxy-säure- lactam der Formel I, in welcher R1, R." R3 und R4 = H, R, und R, = CH3. Die neue Verbindung konnte bisher nicht kristallisiert gefasst werden.
<I>Beispiel 27</I> 2,82 g (-)-Acetoxy-säure der Formel 1I (R5 = CH ") werden wie im Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäure-ester mit (1)-a-Methyl-tryptamin 2 kondensiert und die gebil dete Schiffsehe Base reduziert.
Nach Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein (1)-Oxy-säure- lactam der Formel I, in welcher R1, R2, R3 und R4 = H, R5 und R6 =<B>CH..</B> Die neue Verbindung konnte bisher nicht kristallisiert werden.
<I>Beispiel 28</I> 3,95 g (-)-Acetoxy-säure der Formel I1 (R5 = CH3) werden wie im Beispiel 1 angegeben oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäure-ester mit (d,1) - 6 - Methoxy-a-methyl - tryptamin 33 kondensiert und die gebildete Schiffsehe Base reduziert.
Nach Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein (d,1)-Oxy-säure-lactam 3 der Formel I, in welcher R1, R2 und R4 = H, R3 = OCHS, R5 und R, = CH3. Die neue Verbindung ist ein amorpher Schaum, der nicht kristallisiert und nicht weiter charakterisiert wurde. 1 Die Bezeichnung (d) bezieht sich auf den rechts drehenden Antipoden des a-Methyl-tryptamins.
2 Die Bezeichnung (1) bezieht sich auf den linksdre henden Antipoden des a-Methyl-tryptamins.
3 Die Bezeichnung (d,1) bezieht sich auf racemisches 6-Methoxy-a-methyl-tryptamin.