Verfahren zur Herstellung eines heteroeyelischen Amins. Die vorlie(rende Erfindunfr betrifft ein Verfahren zür Herstellung von heteroeyeli- n n t' sehen Aminen der allceineinen Formel n
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in welcher Ri eine niedere Alkylgruppe, R-, zn ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkvi- Crnippe oder eine Alkoxvgruppe bedeuten.
Dieser neuen Gruppe von Verbindungen n liegt eine hypothetische Stanimsubstanz zu Grunde, welcher folgende Formel zukommt <B>kn</B>
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Diese Stammsubstanz soll l-Pyridinden ge nannt, werden (dieser Name weist auf die Vereinigung von P.vridin und Inden hin, mit <B> l </B> wird die Stellun- der einzigen Methylen- gruppe bezeiehnet). Somit können die erfin dungsgemässen Verbindungen als Derivate des Plienyl-tetrahydro-l-pyridinden bezeieli- net werden.
,Hannieh <B> & -</B> Heilner (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft<B>55 [1922], S. 356,</B> <B>362)</B> haben zum erstenmal Formaldehyd, 31ethylaminhydroehlorid und Aeetophenon, durch Koehen des Gemisches in Alkohol, mit einander in Reaktion gebracht, wobei sie die Bildung von N-Di-[fl-benzoyl-äthvl]-methyl- amin beobachteten.
Es wurde nun gefunden, dass eine neue Gruppe von heteroeyelischen Aminen der Formel I dadurch -hergestellt werden kann, dass ein Amin der allgemeinen Formel
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oder ein Salz desselben oder gegebenenfalls die aus der Verbindung III durch Einwir kung von in der Kälte erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel
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oder in ein Salz derselben dehydratisiert, und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel
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oder ein.Salz derselben mit<B>1</B> Mol Wasser stoff katalytisch hydriert wird.
Für die Dehydratisierung der Verbindung III oder IV wird als Dehydratisierungsmittel beispielsweise Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in wässeriger Lösung verwen det. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen<B>0</B> und<B>1500 C</B> durchge führt. Beispielsweise kann das Ausgangs material der Einwirkung von<B>50</B> bis 1001/oiger Schwefelsäure zwischen<B>00</B> und Siedetempe- ratur ausgesetzt werden.
Bei der Verwendung von Bromwasserstoffsäure ist es vorteilhaft das Ausgangsmaterial mit dieser Säure auf mindestens<B>1000 C</B> zu erwärmen; noch zweck mässiger ist die Erhitzung bis zur Siedetem peratur. Enthält das Ausgangsmaterial Alk- oxygruppen, so wird am besten Schwefelsäure als Dehydratisier-Lmgsmittel verwendet, Lim eine Verseifung dieser Alkoxygruppen zu ver meiden.
Die entstandenen Dihydro-l-pyridinden- verbindungen V können in Form ihrer Salze isoliert werden. Von diesen sind besonders die Hydrobromide zür Isolierung geeignet, da sie in Wasser und verdünnter Broinwasserstoff- säure relativ schwach löslich sind -und daher leicht kristallisiert erhalten werden. Behan delt man die wässerige Lösung der Salze mit Alkali, so fällt die freie Base aus.
Für die Hydrierung der 2-Alkyl-9-plienyl- 2,3-dihydro-l-pyridindene V oder deren Salze werden diese Verbindungen zweckmässig in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff geschüttelt. Als Katalysatoren sind geeignet. Raney-Nickel, Palladi-Lunkohle und Platinoxydkatalysator nach Adams. Die Hydrierungstemperatur sollte<B>80</B> bis<B>1000 C</B> nicht übersteigen und es ist sogar von Vorteil, wenn eine Temperatur zwischen 20 -und 400<B>C</B> gewählt wird, weil dann eine Erwärmung von aussen überflüssig ist.
Als Medium für die Durchführung der Hydrierung kommen Ver dünnungsmittel, in denen die Endprodukte der Hydrier-Luig leicht löslich sind, in Be- Betracht. Als solche können beispielsweise Wasser oder Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, zur Anwendung gelangen. Die Hy drierung kann unter Atniosphärendruek oder unter höheren Drucken bis zu 120 Atm. durchgeführt werden.
Bei Anwendung von l,',delmetallkatalysatoren, wie Palladiumkohle oder Platinoxyd, ist die Hydrierung nach Aufnahme von<B>1-</B> Mol Wasserstoff zu, unter brechen, anderfalls werden Hexahydroderi- vate gebildet.
Die Eildprodukte der Hydrierung, näm lich die 2-Alkyl-9-plieiiyl-tetrahydro-l-pyrid- indene der allgemeinen Formel I, können in Form von Salzen oder in Form der freien Base isoliert werden.
Behandelt nian beispiels weise die Hydrierungslösung nach dem Ab- filtrieren des Katalysators mit einem Alkali, so seheidet -,ich die freie Base als ein. allinäh- ]ich kristallisierendes<B>öl</B> ab; diese Kristalle können in eineni geeigneten Lösungsmittel, wie Aeeton oder Alkohol, umkristallisiert wer den, wobei inan ein reineres Produkt erhält.
Ans der freien Base lassen sieh. mit Säuren die entsprechenden Salze, wie das Tartrat, das Maleat, das Hydroehlorid und andere her stellen. Behandelt inan hingegen die filtrierte Hydrierringslösung mit Alkalimetallsalzen von solchen Säuren, die mit den Basen sehwer lösliche Salze bilden, so scheiden sieh diese Salze direkt aus.
Die '-3'-Alkyl-9-plienyr-tetrahydro-l-pyridin- dene lassen sieh in Gegenwart von Platinoxyd- oder Palladitiiiioxydkatalysatoren weiter züi Ilexahydropyridiiidenen hydrieren.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines hetero- eyelisehen Amins, welches dadurch gekenn- zeiehnet ist,dassN-Di-(ss-benzo.#-1-äfliyl)-äth.yl- amin durch Cyclisierung unter Dehydratisie- rung in 2-,'#tliyl-9-phenyl-2,3-diliydro-l-pyrid- inden uin-ewandelt und letzteres mit<B>1-</B> Mol Wasserstoff katalytiseh hydriert wird.
Das so erhaltene neue 2-Ätliyl-9-phenyl- tetrahydro-1-pyridinden der Formel
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'bildet ein Thioeyanat vom Schmelzpunkt<B>160</B> bis<B>1620 C</B> und lässt sich zum 2-Ätllyl-9-phenyl- 2,3,4,4a,9,9a-hexaliydro-l-pyridindeii, dessen Hydrobromid. bei 248 bis 25111C schmilzt, weiterhydrieren. Salze der neuen Verbindung können so-wohl, aus der freien Base wie auch aus andern Salzen gewonnen werden; die Base kann aus den Salzen mittels Alkali frei gesetzt werden.
Das N-1)i-(i3tbel-lzoyl-ätliyl)-ätliylamin wird mit Vorteil zuerst mittels Alkali in der Kälte eyelisiert und das entstandene 1-Äthyl- 3-beiizoyl-4-oxy-4-plienyl-piperidin mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure zu 2-Äthyl-9-plienyl-2,3-diliydro-l-pyridinden dehydratisiert.
Die neue Verbindung soll als Zwischen produkt zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
<I>Beispiel:</I> Eine Mischung von 41<B>g</B> Äthylaminhydro- ehlorid, <B>120 g</B> Acetophenon und<B>30</B> g Para- formaldehyd wird unter Rühren erwärmt. Bei -ungefähr<B>800 C</B> erfolgt eine heftige Reak tion, während der die Temperatur auf <I>11200<B>C</B></I> stei,-t. Sobald die heftige Reaktion beginnt, %verden. sowohl das Erwärmen sowie das Rühren unterbrochen, und erst nach deren Abklingen wird das Rühren fortgesetzt.
,Nachdem die Temperatur auf<B>650 C</B> gesunken ist, werden<B>300</B> em3 Essigsäureäthylester zu gesetzt, und die Lösung wird zür Kristallisa tion stehen gelassen. Es werden 147<B>g</B> N-Di- (j# <B>-</B> benzo#I <B>-</B> äthyl) <B>-</B> äthylamin <B>-</B> hydro -ehlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol einen Schmelzpunkt von<B>138</B> bis<B>1390 C</B> zeigt, gewonnen.
<B>E</B>ine Suspension von 147<B>g</B> N-Di- (fl-benzoyl- äth#,1)-äthj71amin-hydroehlorid in<B>1000</B> em3 Wasser und 200 em3 10%i-er Natronla-tige wird während<B>3</B> Stunden bei 20 bis<B>250 C</B> ge rührt, dann für<B>18</B> Stunden stehen gelassen und hernaeh für weitere<B>6</B> Stunden gerührt. Der Niederschlag wird aus -#i.thylalkohol oder verdünntem Methylalkohol umkristallisiert.
Das erhaltene 1-Ätbyl-3-benzo#,1-4-ox-,y--4-phe- nyl-piperidin schmilzt bei<B>100</B> bis 1020<B>C.</B> t m*e-#lischl-mg von 4A<B>g</B> 1-Äthyl-3-benzoyl- 4-oxy-4-phenyl-piperidin und<B>185</B> CM3 481/oige Bromwasserstoffsäure wird während<B>30</B> Minu ten langsam destilliert, bis die Temperatur 1220<B>C</B> erreicht.
Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und der Niederschlag aus Alkohol umkristallisiert, wobei 2-Äthyl-9-phe- nyl <B>- 2,3 -</B> dihydro <B>- 1 -</B> pyridinden <B>-</B> hydrobromid vom Schmelzpunkt<B>203</B> bis 2040<B>C</B> entstellt.
Eine Mischung von 14<B>g</B> 2-Äthyl-9-phe- nyl <B>-</B> 2,#3 <B>-</B> dihydro <B>- 1 -</B> pyridinden <B>-</B> hydrobromid, <B>150</B> cm3 Wasser und<B>10</B> em3 Raney-Niekel wird während etwa<B>3</B> Stunden unter einem Druck von<B>3</B> bis 4 Atmosphären bei einer Temperatur von 20 bis 250C hydriert. Pro Mol der Verbindung wird etwa<B>1</B> Mol'V#Tasser- stoff aufgenommen.
Der Katalysator wird ab- filtriert und das Filtrat mit<B>5 g</B> Kaliumthio- cyanat in 20 em3 Wasser versetzt. Nach<B>30</B> Minuten wird die überstehende Lösung ab- dekantiert. Der Niederschlag wird aus<B>60</B> cm3 Äthylalkohol umkristallisiert.
Das erhaltene 2<B>-</B> Äthyl<B>- 9 -</B> phenyl <B>-</B> tetrahydro,- <B>1 -</B> pyridinden- thioeyanat schmilzt bei<B>160</B> bis 162() <B>C.</B>
Die freie Base wird aus dem Thioeyanat durch Behandl-ang des letzteren mit wässeri gem Ammoniak, erhalten.