CH267525A

CH267525A - Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen Aminsalzes.

Info

Publication number: CH267525A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1947-12-31
Filing date: 1947-12-31
Publication date: 1950-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen Aminsalzes. Die vorliegende Erfindung betrifft ein sclien Aminen der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von heterocycli-
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in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe, R.. s ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- gruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten.

Dieser neuen Gruppe von Verbindungen liegt eine hypothetische Stammsubstanz zu Grunde, welcher folgende Formel zukommt
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Diese Stammsubstanz soll 1-Pyridinden ge nannt werden (dieser Name weist auf die Vereinigung von Pyridin und Inden hin, durch das 1 wird die Stellung der einzigen Methylengruppe festgelegt). Somit können die erfindungsgemässen Verbindungen als Derivate des Phenyl-tetrahydro-l-pyridin- den bezeichnet werden.

Mannich & Heilner (Berichte der Deut schen Chemischen Gesellschaft 55 [1922], S. 356, 362) haben, zum ersten Male Form aldehyd, Methylaminhydrochlorid und Aceto- phenon, durch Kochen des Gemisches in Al kohol, miteinander in Reaktion gebracht., wo bei sie die Bildung von N-Di-[ss-benzoyl- äthyl]-methylamin beobachteten.

Es wurde nun gefunden, dass eine neue Gruppe von heterocyclischen Aminen der Formel I dadurch hergestellt werden kann, dass ein Amin der allgemeinen Formel
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oder ein Salz desselben oder gegebenenfalls die aus der Verbindung III durch Einwir- o kung von wässerigem Alkali in der Kälte er hältliche Verbindung der allgemeinen Formel
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. oder in ein Salz derselben dehydratisiert und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel
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oder ein Salz derselben mit 1 Mol Wasser stoff katalytisch hydriert wird.

Für die Dehydratisierung der Verbindung III oder IV wird als Dehydratisierungsmittel zweckmässigBromwasserstoffsäur e oder Schwe felsäure in wässeriger Lösung verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 150 C durchgeführt. Beispielsweise kann da., Ausgangsmaterial der Einwirkung von 50-10011/oiger Schwefel säure zwischen O' C und Siedetemperatur ausgesetzt werden.

Bei der Verwendung von ssromwasserstoffsäure ist es vorteilhaft, das Ausgangsmaterial mit dieser Säure auf min destens 100 C zu erwärmen; noch zweek- mässiger ist die Erhitzung bis zur Siedetern- peratur. Enthält das Ausgangsmaterial Al koxygruppen, so wird am besten Schwefel säure als Dehydratisierungsniittel verwendet, um eine Verseifung dieser Alkoxygruppen zu vermeiden,

Die entstandenen Dihy dro-l-pyridinderi- verbindungen V können in Form ihrer Salze isoliert werden. Von diesen sind besonders die Hydrobromide zur Isolierung geeignet, da. sie in Wasser und verdünnter Bromwasser stoffsäure relativ schwach löslich sind und daher leicht kristallisiert erhalten werden. Behandelt man die wässerige Lösung der Salze mit Alkali, so fällt die freie Base aus.

Für die Hydrierung der 2-Alkyl-9-ph.eny 1- 2,3-dihydro-l-pyridindene V oder deren Salze werden diese Verbindungen zweckmässig in Gegenwart von Hydrierungskataly satoren mit Wasserstoff geschüttelt.

Als Katalysatoren sind geeignet: Raney-Nickel, Palladiumkohle und Platinoxydkatalysator nach Adanis. Die Hydrierungstemperatur darf 80-100" C nicht übersteigen, und es ist sogar von Vorteil, wenn die Temperatur zwischen 20 und 10" C gewählt wird, weil dann eine Erwärmung von aussen überflüssig ist. Als 3Tedium für die Durchführung der Hydrieiting kommen ge eignete organische Verdünnungsmittel, in die die Endprodukte der Hydrierung leicht lös lich sind, in Betracht.

Als solche können bei- spielsweise Wasser oder Alkohole, wie Me thanol oder Äthanol, zur Anwendung gelan gen. Die Hydrierung kann unter Atmo- Sphärendruck oder unter höheren Drucken bis zu 120 Atm. durchgeführt werden. Bei Anwendung von Edelmetallkatalysatoren, wie Palladiumkohle oder Platinoxyd, ist die Ily- drierunl; naeli Aufnahme von 1 31.o1 Wasser stoff zu unterbrechen, andernfalls werden Hesahydroderivate gebildet.

Die Endprodukte der Hydrierung, näm lich die 2-Alkyl-9-phenyl-tetrahydro-l-pyridin-. dene der allgemeinen Formel I, können in Form von Salzen oder in Form der freien Base isoliert werden. Behandelt man bei spielsweise die Hydrierungslösung, nach dem Abfiltrieren des Katalysators, rnit einemAl- kali, so scheidet sieh die freie Base als ein allmählich kristallisierendes Öl ab; diese Kri-. stalle können in einem geeigneten Lösungs mittel, wie Aceton oder Alkohol, umkristalli siert werden, wobei man ein reineres Produkt erhält.

Aus der freien Base lassen sieh mit Säuren die entsprechenden Salze, wie das Tartrat, das Maleat, das Hydrochlorid u. a., herstellen. Behandelt man hingegen die fil trierte Hydrierungslösung mit Alkalimetall- sdlzen von solchen Säuren, die mit den Basen schwer lösliche Salze bilden., so Seheiden sich diese Salze direkt aus.

Die 2-Alkyl-9-phenyl-tetrahydro-l-pyridin- dene lassen sich in Gegenwart von Platin oxyd- oder Palladiumoxydkatalysatoren wei ter zu den Hexahydropyridindenen hydrieren.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines hetero- cyclisehen Aminsalzes, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass ein Salz von 2-Methyl- 9-phenyl-2,3-dihydro-l-pyridinden mit 1 Mol Wasserstoff katalytisch hydriert und das Hy-@ drierungsprodukt in das 2-Methyl-9-phenyl- tetrahydro-l-py ridinden-tartrat der Formel
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übergeführt wird.

Das 2 - bIethyl - 9 - phenyl - tetrahydro - I - py ridinden-tartrat ist eine neue Verbindung v om Schmelzpunkt 160-.l64 C, welche als Arzneimittel Verwendung finden soll.

Beispiel 1: Eine Mischung von 400 g 2-Methy 1-9- phenyl-2,3-dihydro-l-pyridinden-hydrobromid (erhalten beispielsweise wie im Beispiel 1 der Schweiz. Patentschrift Nr. 263280 besehrie- ben), 800 ein:' Äthylalkohol und 100 cm:@ Raney-Niekel wird während 4 Stunden unter eiem Druck von 70 Atmosphären und bei einer Temperatur von 20--2250 C hydriert.

Der Katalysator wird abfiltriert und das Fil trat während 18 Stunden mit 800 ein' 28 o/oigem wässerigem Ammoniak gerührt. Die Hauptmenge von 2-1lethyl-9-phenSTl-tetra- hydro-l-py ridinden kristallisiert aus. Eine zusätzliche Menge der Base kann durch Ver dünnen des Filtrates mit 500 cm@ Wasser ge wonnen werden. Die Base wird durch Um kristallisation aus 70o/oigem wässerigem Aceton gereinigt.

100 g 2 - Methyl - 9 - phenyl - tetrahydro-l- pyridinden in 1000 cm3 Benzol werden mit einer Lösung von - 57,5 g Weinsäure in 290 cm' Äthylalkohol behandelt. Beim Stehen fällt. das Tartrat vom Schmelzpunkt 160 bis '164 C aus. Anstatt Benzol zu verwenden, können auch Toluol, Äther oder Methylen- ehlorid als Lösungsmittel benutzt werden. .

Beispiel 2: Eine Mischung von 680 g 2-Methyl-9- phenyl -2,3 - dihydro -1- pyridinden - hydro - bromid, 6000 cm' Wasser und 200 cm3 feLrch- tem Raney-Nickel wird unter einem Druck von 35 Atmosphären während 3 Stunden. bei :10-30 C hydriert. Gegen Ende der Reak tion ist das Hydrobromid in Lösung gegan gen.

Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bei 20-30 C mit einer Lösung von 2 0 g Kalilunthiocy ariat in 400 cm3 Wasser behandelt und das Ganze, unter gelegent lichem Rühren, für etwa 30 Minuten stehen gelassen. Die überstehende Lösung wird vom Niederschlag iabfiltriert. Letzterer wird in 10 Liter siedenden Alkohol, unter Stickstoff, aufgenommen.

Nach dem Abkühlen auf 20 bis 30 C, stets unter Stickstoff, und Steher lassen während etwa 18 Stunden, wird das 2-Methyl- 9 - phenyl -tetrahy dro-l-pyridinden- thioeyanat vom Schmelzpunkt 188-189 C gewonnen. Wird die Mutterlauge auf 1,4 ihres ursprünglichen Volumens konzentriert, so wird eine zusätzliche Menge des Thiocyanats erhalten.

Eine Mischung von 360 g 2-Methy 1-9- phenyl - tetrahy dro -1-: pyritlinden - th iocyanat, 3000 em Wasser, 3500 cm3 Äther und 900 em3 10%ige Natronlauge wird bis zur Auflösung des Thiocyanats geschüttelt.

Nach dem Wa- scheri mit Wasser wird die ätherische Lösung mit einer Lösung von 174 g Weinsäure in 900 cm3 Äthylalkohol behandelt.. Das 2-3le- thy l-9-pheny 1-tetrahydro-l-py ridinden-tartrat, welches sich abscheidet, schmilzt bei 160 bis 164 C. In diesem Beispiel kann der Äther entweder durch Benzol oder durch Toluol er- setzt werden, und die Weinsäure kann in Pulverform oder in geeigneter Lösung, z. B.

in Aceton oder Methanol, zur Anwendung ge langen. Anstatt Natriumhy droxyd kann alelr verdünntes Ammoniak zur Freisetzung der Base benützt werden. PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung eines lretero- cyclischen Aminsalzes, dadurch gekennzeich net, dass ein Salz von 2-i#lethy l-9-pheny 1-2,3- ciihydro-l-pyridinden mit 1 Mol Wasserstoff katalytisch hydriert und das Hy drierungs- produkt in 2-Methy1-9-phenyl-tetrahydro-l- pyridinden-tartrat der Formel
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übergeführt wird.

Das 2 -Hethy 1- 9 - phenyl. - tetrahydro -1- py ridinden-tartr at schmilzt. bei 160-164 C.

Claims

UNTERA_VSPRUCH: Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die 13y drierung in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator und bei einer Temperatur von 20-40 C durchgeführt wird.