CH263280A

CH263280A - Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen Amins.

Info

Publication number: CH263280A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1947-01-11
Filing date: 1947-12-31
Publication date: 1949-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen Amins. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocycli- sehen Aminen der allgemeinen Formel
EMI0001.0005
in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe, R_ ein. Wasserstoffatom, eine niedere Allkyl- gruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten.

Dieser neuen Gruppe von Verbindungen liegt eine hypothetische Stammsubstanz zu grunde, welcher folgende Formel zukommt:
EMI0001.0014
Diese Stammsubstanz soll I-Pyridinden ge nannt werden (dieser Name weist auf die Ver einigung von Pyridin und Inden hin;

durch das 1 wird die Stelhlng der einzigen Me- thylengruppe festgelegt;). Somit können die erfindungsgemässen Verbindungen als Deri vate des Pheny 1-tetrahydro-l-pyr idinden be zeichnet werden.

Mannich & Heilner (Berichte der Deut schen Chemischen Gesellschaft 55 [1922], S. 356, 362) haben zum erstenmal Formalde hyd, Methylaminhy drochlorid und Aeetophe- non, durch Kochen des Gemisches in Alkohol, miteinander in Reaktion gebracht, wobei sie die Bildung von N-Di-(ss-benzoyl-äthyl)-me- thylamin beobachteten.

Es wurde nun gefunden, dass eine neue Gruppe von heterocyclischen Aminen der Formel I dadurch hergestellt werden kann, dass ein Amin der allgemeinen Formel
EMI0002.0002
oder ein Salz desselben oder gegebenenfalls die aus der Verbindung III durch Einwir- kung von wässerigen Alkali in der gälte er hältliche Verbindung der allgemeinen Formel
EMI0002.0012
oder in ein Salz derselben dehydratisiert,

und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel
EMI0002.0016
oder ein Salz derselben mit 1 Mol Wasserstoff katalytisch hydriert wird.

Für die Dehydratisierung der Verbindung III oder IV wird als Dehydratisierungsmit- tel zweckmässig Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in wässeriger Lösiuig verwen det. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 150 C durchge führt.

Beispielsweise kann das Ausgangs- material der Einwirkung von 50- bis 100pro- zentiger Schwefelsäure zwischen 0 und Siede temperatur ausgesetzt werden. Bei der Ver wendung von Bromwasserstoffsäure ist es vor teilhaft, das Ausgangsmaterial mit dieser Säure auf mindestens 100 C zu erwärmen; noch zweckmässiger ist die Erhitzung bis zur Siedetemperatur.

Enthält das Ausgangs material AlkoxygxLippen, so wird am besten Schwefelsäure als Dehydratisierungsmittel ver wendet, um eine Verseifung dieser Alkoxy- gruppen zu vermeiden.

Die entstandenen Dihy dro-l-pyridinden- ,rerbindungen V- können in Form ihrer Salze isoliert werden. Von diesen sind besonders die Hydrobromide zur Isolierung geeignet, da sie in Wasser rund verdünnter Bromwasserstoff säure relativ schwach löslich- sind und daher leicht kristallisiert erhalten werden. Behan delt man die wässerige Lösung der Salze mit Alkali, so fällt die freie Base aus.

Für die Hydrierung der 2-Alkyl-9-phenyl- 2,3-dihyäro-l-pyridindene V oder deren Salze werden diese Verbindungen zweckmässig in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff geschüttelt. Als Katalysatoren sind geeignet: Raney-Nickel, Palladiumkohle und Platinoa-ydkatalysator nach Adams.

Die Hydrierungstemperatur darf 80 bis 100 C nicht übersteigen, und es ist sogar von Vor teil, wenn eine Temperatur zwischen 20 und 40 C gewählt wird, weil dann eine Erwär- mung von aussen überflüssig ist. Als Mediiun für die Durchführung der Hydrierung kom- meh organische Verdünniuigsnüttel, in denen die Endprodukte der Hydriermig leicht lös lich sind, in Betracht.

Als solche können bei spielsweise Wasser oder Alkohole, wie Me thanol oder Äthanol, zur Anwendung gelan- gen. Die Hydrierung kann unter Atmosphä rendruck oder unter höheren Drucken bis zu 120 Atm. durchgeführt werden.

Bei Anwen dung von Edelmetallkatalysatoren, wie Palla- diumkohle oder Platinoxyd, ist die Hydrie rung nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff zu unterbrechen, andernfalls werden Hexa- hydroderiv ate gebildet.

Die Endprodukte der Hydrierung, nämlich die 2-Alkyl-9-phenyl-tetrahydro-l-pyridindene der allgemeinen Formel 1, können in Form von Salzen oder in Form der freien Base iso liert werden. Behandelt man beispielsweise die Hydrierungslösung, nach dem Abfiltrieren des Katalysators, mit. einem Allkali, so schei det sich die freie Base als ein allmählich kri stallisierendes Öl ab; diese Kristalle können in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Alkohol, umkristallisiert werden, wobei man ein reineres Produkt erhält. Aus der freien Base lassen sich mit Säuren die ent sprechenden Salze, wie das Tartrat, das Ma- legt, das Hydrochlorid u. a., herstellen.

Be handelt man hingegen die filtrierte Hydrie- rimgslösung mit Alkalimetallsalzen von sol chen Säuren, die mit den Basen schwer lös liche Salze bilden, so scheiden sich diese Salze direkt aus.

Die 2-Alkyl-9-phenyl-tetrahy dro-l-pyridüi- dene lassen sich in Gegenwart von Platinoxyd- oder Palladiumoxydkatalysatoren weiter zu den Hexahydropyridindenen hydrieren.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstelltuig eines hetero- cyclischen Amins, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass N-Di-(,l-benzoyl-äthyl)-me- thylamin durch Cyclisierimg unter Dehy dra- ti.sierung in 2-1Methyl-9-plienyl-2,3-dihydro-l- pyridinden umgewandelt und letzteres mit einem Mol Wasserstoff katalytisch hydriert wird.

Das so erhaltene neue 2-Methyl-9-phenyl- tetrahydro-l-pyridinden der Formel
EMI0003.0043
ist eine Base vom Schmelzpunkt 89 bis 91 C, welche ein 1/z Mol Kristalhvasser enthalten des Phosphat vom Schmelzpunkt 148 bis 150 C, ein Salicylal. vom Schmelzpunkt 159 bis 161 C, ein Hydrochlorid vom Schmelz punkt 151 bis 154 C, ein Maleat vom Schmelz punkt 169 bis 171 C, ein hygroskopisches Hydrobromid vom Schmelzpunkt.

122 bis 126 C, ein Sulfat vom Schmelzpunkt 104 bis 106 C, ein Tartrat vom Schmelzpunkt 160 bis l64 C und ein Thioeyanat vom Schmelzpunkt 188 bis 189 C bildet. Die Salze können so wohl aus der freien Base, wie auch aus andern Salzen gewonnen werden; die Base kann aus den Salzen mittels Alkali freigesetzt werden.

Als Cyclisierungs- und Dehydratisiei-t,tngs- mittel werden mit Vorteil Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure verwendet; doch kann auch zuerst mittels Alkali in der Kälte cyclisiert und das entstandene 1-hlethyl-3- benzoyl-4-oxy-4-phenyl-piperidin mit den vor erwähnten Säuren behandelt werden.

Die neue Base soll als Zwischeizprodukt zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.

Beispiel 2: 100 g N-Di-(,B-benzoyl-äthyl)-methylamin- hydroehlorid werden so schnell als möglich, unter Rühren, zu 1500 ein? siedendem Wasser zugesetzt. Unmittelbar danach werden 135 cms 10prozentige Natronlauge zugefügt und die gerührte Lösung so schnell als möglich, mit Hilfe eines Eisbades, auf 20 C abgekühlt. Der gebildete feste Niederschlag wird abfiltriert und aus 250 ein' Methanol umkristallisiert.

Es werden 72 g 1-Methyl-3-benzoyl-4-oxy-4- phenyl-piperidin vom Schmelzpunkt 136 C erhalten.

Eine Mischung von 750 g 1-Methyl-3-ben- zoyl-4-oxy-4-phenyl-piperidin und 2500 cm3 48prozentigerBromwasserstoff säure wird wäh rend etwa 20 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann in 8 Liter Wasser einge gossen. Ein öliger Niederschlag, der beim Ste hen kristallinisch wird, fällt aus.

Er wird abfiltriert und aus etwa 3,5 Liter Alkohol um- kristallisiert. Es handelt sich um 2-Iylethyl-9- phenyl-2,3-dihydro-l-pyridinden-hydrobromid vom Schmelzpunkt 201 bis 203 C.

Eine 1:Iischung von 400 g 2-Methyl-9- phenyl - dihydro -1- pyridinden - hydrobromid, 800 cm0 Äthylalkohol und 100 cm3 Raney- Nickel wird während 4 Standen unter einem Druck von 70 Atmosphären und bei einer Temperatur von 20 bis 25 C hydriert.

Der Katalysator wird abfiltriert Lind das Filtrat während 18 Stunden mit 800 cm3 28prozen- tigem wässerigem Ammoniak gerührt. Die Hauptmenge des 2-Methyl-9-phenyl-tetrahy- dro-l-pyridindens kristallisiert dabei aus. Eine zusätzliche Menge der Base kann durch Ver dünnen des Filtrates mit 500 cm3 Wasser ge wonnen werden. Die Base wird durch Um- kristallisation aus 70prozentigem wässerigem Aceton gereinigt.

Beispiel 2: 4900 gN-Di-(ss-benzoyl-äthyl)-methylaiuin- hydrochlorid werden auf einmal, unter Rüh ren, zu 64 Liter Wasser, bei 92 C, zugefügt. Unmittelbar danach wird eine Lösung von 700g Natriumhydroxyd in 2 Liter Wasser zugegossen. Die Mischung wird dann so rasch als möglich mittels einer metallenen Schlan- genröhre, durch welche eine Kühlsole fliesst, gekühlt. Nach dem Stehen über Nacht wird der feste Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Die Ausbeute an rohem 1- Vethyl-3-benzoyl-4-oxy-4-phenyl-piperidin be trägt etwa 4500 g.

100 g 1-Methyl-3-benzoyl-4-oxy-phenyl-pi- peridin werden in 500 cm:3 65-gewichtsprozen- tiger Schwefelsäure gelöst und während etwa 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Wasser gegossen. Die Lösung wird durch Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wobei auf etwa 30 C abgekühlt wird.

Es scheidet sich ein Öl ab" welches mittels Äther extra hiert wird. Die ätherische Lösung wird mit gasförmigem Bromwasserstoff gesättigt. Dabei fällt das Hydrobromid aus, welches abfiltriert und mit Aceton gewaschen wird. Das erhal tene 2-Methyl-9-phenyl-2,3-dihydro-l-pyridin- den-hydrobromid schmilzt bei 202 bis 204 C.

Eine Mischung von 400 g 2-Methyl-9- phenyl-2,3-dihydro-l-pyridinden-hydrobromid, 800 cm' Äthylalkohol und 100 cm3 Raney- Nickel wird während 4 Stunden unter einem Druck von 70 Atmosphären und bei einer Temperatur von 20 bis 25 C hydriert.

Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat während 18 Stunden mit 800 crri3 28prozenti- gem Ammoniak gerührt. Die Hauptmenge des 2 - Methyl-9-phenyl - tetrahydro-l-pyridinderis kristallisiert dabei aus. Eine zusätzliche Menge der Base kann durch Verdünnen des Filtrates mit 500 cm3 Wasser gewonnen werden.

Die Base wird durch Umkristallisation aus 70pro- zentigem wässerigem Aceton gereinigt. Beispiel 3: Eine Mischung von 500 g N-Di-('ss-benzoyl- iithyl)-inethylamin-hydrochlorid -und 2000 cm*' 48prozentige Bromwasserstoffsäure wird wäh rend 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Es entwickelt sich Chlorwasserstoff und die Temperatur steigt bis 122 C. Die Reaktionsmischung wird in 4 Liter kaltes Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und die gelben Kristalle durch Umkristallisation aus 1800 ein' Äthyl- alkohol gereinigt.

Das gewonnene 2-Methyl-9- phenyl-2,3-dihydro-l-pyridinden-hydrobromid schmilzt bei 200 bis 203 C, Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 oder 2 in 2 - Methyl-9-phenyl - tetrahydro-l- pyridinden übergeführt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines hetero- cy elischen Amins, dadurch gekennzeichnet, dass N-Di-(ss-benzoyl-äthyl)-methylamin durch Cyclisierung unter Dehydratisierung in 2-1Ie- thyl-9-phenyl-2,

3-dihydro-l-pyridinden umge wandelt und letzteres mit 1 Mol Wasserstoff katalytisch hydriert wird. Das so erhaltene neue 2-Methyl-9-phenyl- tetrahydro-l-pyridinden der Formel EMI0005.0018 ist eine Base vom Schmelzpunkt 89 bis 91 C, welche ein 1/,, Mol Kristallwasser enthalten des Phosphat vom Schmelzpunkt 148 bis 150 C,

ein Salicylat vom Schmelzpunkt 159 bis 161 C ein Hydrochlorid vom Schmelz- punkt 151 bis 154 C, ein Maleat vom Schmelz punkt 169 bis 171 C, ein hygroskopisches Hydrobromid vom Schmelzpunkt 122 bis 126 C, ein Sulfat vom Schmelzpunkt 104 bis I.06 C, ein Tartrat vom Schmelzpunkt 160 bis 164 C und ein Thiocyanat vom Schmelzpunkt 188 bis 189 C bildet. U IN TERAN SPRü CHE 1.

Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Cyclisierungs- und Dehydratisierungsmittel Bromwasserstoff säure verwendet wird. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Cyclisierungs- und Dehy dratisierungsmittel verdünnte Schwe felsäure verwendet wird. 3.

Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass der Ausgangsstoff mittels Alkali in der Kälte zum 1-Methyl-3- benzoyl -4- oxy -4- phenyl - piperidin cyclisiert und dieses hierauf dehydratisiert wird. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Gegenwart von Raney-1Vickel als Katalysa tor und bei einer Temperatur zwischen 20 und 40 C durchgeführt wird.