CH269431A

CH269431A - Process for the preparation of a biguanide derivative.

Info

Publication number: CH269431A
Authority: CH
Inventors: Limited Imperial Ch Industries
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1946-01-25
Filing date: 1947-01-24
Publication date: 1950-06-30

Description

  

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguauid-Derivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur     IIerstellting    eines       Biguanid-Derivates,    nämlich des     N1-3,4-Di-          ehlorplienyl-lVTI-isopropylbiguanids,        wel.ehes    als       Cheinotherapeutiknin    oder als Zwischenpro  dukt für die     Herstellun-    von     Chemothera-          peutika    wertvoll ist. Es ist     insbesondere    gegen       111alariaparasiten    hochaktiv.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her  stellung des     Ni-3,5-Dichlorphenyl-N -isopro-          pylbiguanids    ist dadurch gekennzeichnet, dass  man     Isopropylguanidin    mit einem     N-3,4-Di-          chlorphenyl-S-alkyl-isotliioharnstoff    zur Uni  setzung bringt.  



  N- 3,4-     Diclilorphenyl    - S     -alkyl        -isothioharn-          stoffe        können    durch     Alkylierung    von     N-3,4-          Dichlorphenyl-thioharnstoff    hergestellt wer  den, der seinerseits durch Umsetzung von       3,4-Dichloranil        in-hydrochlorid    mit     Ammonium-          tliiocy < inat    nach dem von De     Clermont    (Be  richte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,  1876,     Bd.9,    Seite 446)

       beseluiebenen    Verfah  ren erhalten werden kann.  



  Als     N-3,4-Dichlorphenyl-S-allzyl-isothio-          harnstoffe    sind beispielsweise die     S-Methyl-,          S-Ätliyl-    und     S-Benzyl-Derivate    geeignet.  



  Das für das erfindungsgemässe Verfahren       verwendete        Isopropylguanidin    kann     durch     Umsetzung von     Isopropylaniin-liydroelilorid     mit     Cyanaiinid    nach dem von Braun (Journal  of     the        American        Chemical.        Soeiety,    1933,       Bd.55,    Seite 1282) beschriebenen Verfahren.

    oder durch Umsetzung von     Isopropylamin    mit         S-Metliyl-isothioharinstoff    nach dem von     Phil-          lipa     &      Clarke    (Journal of     the        American        Che-          mical        Society,    1923,     Bd.45,    Seite 1755) be  schriebenen Verfahren hergestellt werden.  



  Die Anwesenheit eines     Ent.sehwefelungs-          mittels    im Reaktionsgemisch kann von Vor  teil sein, da dadurch unter Umständen die  Reaktion bei einer tieferen     Temperatur    ver  läuft. Als     Entsclnwefel.ungsmittel    sind bei  spielsweise die Oxyde und die Salze der  Schwermetalle, insbesondere diejenigen von  Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber,     znn          nennen.     



  Bei der Durchführung des     erfindungs-          5emässen.    Verfahrens werden die Reaktions  teilnehmer zweckmässig zusammen erhitzt,  z. B. in Gegenwart eines     Lösungs-    bzw. Ver  dünnungsmittels, wie z. B.

   Methanol,     Äthanol.     oder     ss'-Ätlioxyätlianol.    Der     N-3,4-Diehlorphe-          nyl-S-alkyl-isotliioliarnstoff,    wie auch das     Iso-          propylguanidin,        können    auch in Form ihrer  Salze, beispielsweise der     Ilydroehloride,    ver  wendet     werden.    Im letzteren Falle kann man  den     N-3,4-Diclilorphenyl-S-alkyl-isothioharn-          stoff    bzw. das     Isopropylguanichn    in     situ    durch  Zugabe einer äquivalenten Menge eines  basisch machenden Mittels, wie z. B.

   Natrium  ätlioxyd oder     Natriummethozyd,    in Freiheit  setzen.  



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfah  ren erhaltene     N1-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopro-          pylbig,tianid    ist eine starke Base, die mit orga  nischen und     anorganischen    Säuren beständige      Salze bildet, die in vielen Fällen in Wasser  leicht löslich sind. Diese Salze können da  durch erhalten werden, dass man das     NI-3,4-          Dichlorphenyl-NI-isopropyl-biguanid    in     wäss-          rigen    Lösungen der Säure löst     und    hierauf  das Wasser abdampft. Zweckmässiger ist es  jedoch, sie trocken herzustellen, indem man  die Komponenten in einem organischen Lö  sungsmittel, wie z.

   B. in Aceton oder einem       Alkohol,    in welchem die Salze schwer löslich  sind, mischt. Auf diese Weise kann man mit  Leichtigkeit beispielsweise die Salze der Essig  säure, Milchsäure,     Methansulfonsäure,        Me-          thylendisalicylsäure,        Methylen.,    bis - 2,3 -     oxy-          naphthoesäure    und Salzsäure erhalten.  



  Im folgenden Beispiel bedeuten  Teile        Gewichtsteile.     



  <I>Beispiel:</I>  3,0 Teile     Isopropylguanidin-siilfat    werden  mit 20 Teilen     absolutem    Alkohol, der 0,8 Teile       Natriumhydroxyd    enthält, während 1 Stunde  bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt  mit 5,2 Teilen     N-3,4-Dichlorphenyl-S-methyl-          isothioharnstoff        -und    rührt und erhitzt das  Gemisch während 30 Stunden am     Rüekfluss.     Das Gemisch wird hierauf abgekühlt, mit 100  Teilen Wasser verdünnt und durch Zugabe  von     35%iger    Salzsäure sauer gestellt. Die  Lösung     wird    mit Kohle geklärt und dann alka  lisch gestellt.

   Das ausgeschiedene öl wird mit  Benzol extrahiert. Man schüttelt die     Benzol-          lösi-m.g    mit     ammoniakaliseher        KupfersiLlfat-          lösung    und lässt die     wässrige    Schicht ab. Die       Benzollösung    wird mit Wasser gewaschen, fil  triert und dann mit     7%iger    Salzsäure ge-    schüttelt. Die saure Lösung wird mit Natrium  sulfid behandelt, bis kein Kupfersulfid mehr  ausfällt.

   Man filtriert das Gemisch, stellt das  Filtrat mit 40     %        iger        Natriumhydroxydlösung     stark alkalisch und extrahiert die Lösung  hierauf mit Benzol. Der     Benzolextrakt    wird  über     Kaliumcarbonat    getrocknet, filtriert und  dann eingedampft. Man löst den Rückstand  in trockenem     Äthylessigester,    klärt die Lösung  und versetzt diese tropfenweise mit Eisessig,  bis sie gegen Lackmus neutral reagiert. Die  Lösung wird hierauf stehengelassen, wobei  sich farblose Kristalle abscheiden, welche ab  filtriert, mit trockenem     Äthylessigester    ge  waschen und dann getrocknet werden.

   Diese  bestehen aus     N1-3,4-Dichlorphenyl-NJ-isopro-          pyl-biguanid-acetat,    welches nach den gewöhn  lichen Methoden der     Basifizierung    in die freie  Base vom     Smp.        124-126     C übergeführt wird,  welche mit Salzsäure ein Hydrochlorid vom       Smp.    248-249  C liefert.



  Process for the preparation of a biguauid derivative. The present invention relates to a process for producing a biguanide derivative, namely N1-3,4-di-chloroplienyl-IVTI-isopropylbiguanide, which is valuable as a chemotherapy drug or as an intermediate product for the production of chemotherapy drugs. It is particularly highly active against 111 alaria parasites.



  The process according to the invention for the preparation of Ni-3,5-dichlorophenyl-N -isopropylbiguanide is characterized in that isopropylguanidine is brought to the uni setting with an N-3,4-dichlorophenyl-S-alkyl-isotiiourea.



  N-3,4-diclilorphenyl-S-alkyl isothioureas can be prepared by alkylating N-3,4-dichlorophenyl thiourea, which in turn is produced by reacting 3,4-dichloroanil in hydrochloride with ammonium thiocy inat according to that of De Clermont (reports of the German Chemical Society, 1876, Vol.9, page 446)

       can be obtained according to the desired process.



  Suitable N-3,4-dichlorophenyl-S-allzyl-isothioureas are, for example, the S-methyl, S-ethyl and S-benzyl derivatives.



  The isopropylguanidine used for the process according to the invention can be prepared by reacting isopropylaniine-liydroelilorid with cyanamide according to the process described by Braun (Journal of the American Chemical. Soeiety, 1933, vol. 55, page 1282).

    or by reacting isopropylamine with S-methyl-isothiourine according to the process described by Phil- lipa & Clarke (Journal of the American Chemical Society, 1923, vol. 45, page 1755).



  The presence of a desulphurizing agent in the reaction mixture can be an advantage, as this can cause the reaction to take place at a lower temperature. The oxides and salts of heavy metals, especially those of lead, copper, silver and mercury, may be mentioned as desulfurizing agents.



  When carrying out the invention. The reaction participants are conveniently heated together, z. B. in the presence of a solvent or Ver diluent such. B.

   Methanol, ethanol. or ss'-Ätlioxyätlianol. The N-3,4-Diehlorphenyl-S-alkyl-isotliiolarea, as well as the isopropylguanidine, can also be used in the form of their salts, for example the Ilydroehloride. In the latter case, the N-3,4-diclilorphenyl-S-alkyl-isothiourea or isopropylguanichn can be added in situ by adding an equivalent amount of an alkalizing agent, such as. B.

   Sodium oxide or sodium methoxide, set free.



  The N1-3,4-dichlorophenyl-N5-isopropylbig, tianide obtained by the process according to the invention is a strong base which forms stable salts with organic and inorganic acids, which in many cases are easily soluble in water. These salts can be obtained by dissolving the NI-3,4-dichlorophenyl-NI-isopropyl biguanide in aqueous solutions of the acid and then evaporating the water. It is more useful, however, to prepare them dry by dissolving the components in an organic solvent such as.

   B. in acetone or an alcohol in which the salts are sparingly soluble, mixes. In this way, for example, the salts of acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, methylenedisalicylic acid, methylene, bis-2,3-oxynaphthoic acid and hydrochloric acid can be obtained with ease.



  In the following example, parts mean parts by weight.



  <I> Example: </I> 3.0 parts of isopropylguanidine sulfate are stirred with 20 parts of absolute alcohol containing 0.8 parts of sodium hydroxide for 1 hour at room temperature. 5.2 parts of N-3,4-dichlorophenyl-S-methyl-isothiourea are added and the mixture is stirred and heated under reflux for 30 hours. The mixture is then cooled, diluted with 100 parts of water and acidified by adding 35% strength hydrochloric acid. The solution is clarified with charcoal and then made alkaline.

   The separated oil is extracted with benzene. The benzene solution is shaken with ammoniacal copper silicate solution and the aqueous layer is drained off. The benzene solution is washed with water, filtered and then shaken with 7% hydrochloric acid. The acidic solution is treated with sodium sulfide until no more copper sulfide precipitates.

   The mixture is filtered, the filtrate is made strongly alkaline with 40% sodium hydroxide solution and the solution is then extracted with benzene. The benzene extract is dried over potassium carbonate, filtered and then evaporated. The residue is dissolved in dry ethyl acetate, the solution is clarified and glacial acetic acid is added dropwise until it reacts neutrally to litmus. The solution is then left to stand, colorless crystals separating out, which are filtered off, washed with dry ethyl acetate and then dried.

   These consist of N1-3,4-dichlorophenyl-NJ-isopropyl-biguanide acetate, which is converted into the free base of melting point 124-126 C by the usual methods of basification, which with hydrochloric acid gives a hydrochloride of melting point 248-249 C supplies.

Claims

PATENT CLAIM: A process for the production of a biguanide derivative, namely N1-3,4-dichlorophenyl-NII-isopropyl-biguanide, characterized in that isopropylguanidine is used with an N-3,4-dichlorophenyl-S-alkyl-isothiourea for the seedling brings. The N1-3,4-dichlorophenyl-NG-isopropyl biguanide is a crystallized substance with a melting point of 124-126 C. The hydrochloride melts at 248-249 <B> 0 </B>. The free base and its salts have a strong antimalarial activity.