CH269430A

CH269430A - Process for the preparation of a biguanide derivative.

Info

Publication number: CH269430A
Authority: CH
Inventors: Limited Imperial Ch Industries
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1946-01-25
Filing date: 1947-01-24
Publication date: 1950-06-30

Description

  

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Herstellung eines     Bi-          guanid-Derivates,    nämlich des     N1-3,4-Dichlor-          phenyl-NI-isopropyl-biguanids,    welches als  chemotherapeutisches Mittel oder als Zwi  schenprodukt für die Herstellung     chemot.lrera-          peutischer    Mittel wertvoll ist. Dieses     Bigua-          nid-Derivat    ist insbesondere gegen Malaria  parasiten hochwirksam.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man     Isopropy        1-          guanidin    mit     3,4-Dichlorphenyl-thioharnstoff     in Gegenwart eines     Entschwefelungsmittels     zur Umsetzung bringt. .  



  Der     3,4-Dielrlorphenyl-thioharnstoff    kann       durch    Umsetzung von     3,4-Dichloranilin-lrydro-          ehlorid    mit     Ammoniumthiocyanat,    nach dem  von De     Clermont    (Berichte der Deutschen  Chemischen Gesellschaft, 1876,     Bd.9,    S.446)  beschriebenen Verfahren hergestellt werden.  



  Das     Isopropylguanidin    kann durch Um  setzung von     Isopropy        lamin-hydrochlorid    mit.       Cyanamid    nach dem von Braun (Journal of       the        American        Chemical        Society,    1933,     Bd.    55,  S.1282) beschriebenen Verfahren oder durch  Umsetzung von     Isopro]#ylamin    mit.

       5-Methy        1-          isothioharnstoff    nach dem von     Phillips     &      Clarke     (Journal of     the        American        Chemical        Society,     1923,     Bd.45,    Seite 1755) beschriebenen Ver  fahren hergestellt werden. Als     Entschwefe-          lungsmittel    eignen sich beispielsweise die  Oxyde und die Salze von Schwermetallen, ins-    besondere diejenigen von Blei, Kupfer, Silber  und Quecksilber.  



  Zur Ausführung der Reaktion des erfin  dungsgemässen Verfahrens werden die Reak  tionsteilnehmer zweckmässig zusammen er  hitzt, z. B. in Gegenwart. eines     Lösungs-    oder  Verdünnungsmittels, wie z. B. Methanol,     Ätha-          nol    oder     ss-Äthoxyäthanol.    Der     3,4-Dichlor-          phenylthioharnstoff    sowie das     Isopropylguani-          din    können als solche oder in Form ihrer  Salze, beispielsweise der Hydrochloride, ver  wendet werden.

   Im letzteren Falle kann der       3,4-Dichlorphenyl-thioharnstoff    bzw. das     Iso-          propylguanidin    in     sita    durch Zugabe einer  äquivalenten Menge eines basischen Mittels,  wie z. B.     Natriumä.thoxyd    oder Natrium  methoxyd, in Freiheit gesetzt werden.  



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfah  ren erhaltene     N1-3,4-Dichlorphenyl-N'-isopro-          pyl-biguanid    ist eine starke Base, die mit  organischen und anorganischen Säuren be  ständige Salze bildet, welche in vielen Fällen  in Wasser leicht löslich sind. Diese Salze kön  nen in der Weise hergestellt werden, dass man  N     1-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopropyl-biguanid    in       wässrigen    Lösungen der Säure löst und das  Wasser hierauf abdampft. Zweckmässiger ist  es jedoch, sie trocken herzustellen, indem man  die Komponenten in einem organischen Lö  sungsmittel, wie z. B. Aceton oder einem  Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich  sind, vermischt.

   Auf diese Weise lassen sich  leicht beispielsweise die Salze der Essigsäure,      Milchsäure,     Methansulfonsättre,        Methylen-          disalicylsäure,        Methylen-bis-2,3-oxynaphthoe-          säure    und Salzsäure herstellen.  



  Im folgenden Beispiel bedeuten  Teile   Gewichtsteile.  



  <I>Beispiel:</I>  0,92 Teile Natrium werden in 35 Teilen  Aceton bei 30 C gelöst und mit 6 Teilen       Isopropylguanidin-sulfat    versetzt, worauf das  Gemisch während 2 Stunden bei     20-30'C     gerührt wird. Man versetzt mit 8,8 Teilen       N-3,4-Dichlorphenyl-thioharnstoff    und 17 Tei  len Quecksilberoxyd und rührt das Gemisch  während 19 Stunden bei Raumtemperatur.  ;Man     filtriert    das Reaktionsgemisch ab, dampft  das     Filtrat    bis     zur    Trockne ein -und löst die       zurückbleibende,    gummiartige Masse in Ben  zol.

   Man     extrahiert    die     Benzollösung    mit  7      7o        iger    Salzsäure und klärt den sauren       Extrakt    mit     Entfärbungskohle.    Ammonium  chlorid und ein Überschuss von Kupfersulfat  werden zugesetzt, worauf das Gemisch durch  Zusatz von     Natriumhydroxydlösung    stark  alkalisch gestellt wird. Auf diese Weise wird  ein Kupferkomplex des     Diguanidins    gebildet,  der     mit    Benzol extrahiert wird. Die Benzol  lösung wird mit Wasser gewaschen und hier  auf mit 7     %        iger    Salzsäure geschüttelt.

   Die  Säureschicht wird abgetrennt und mit Na  3     triumsulfid    versetzt, bis kein     Kupfersulfid       mehr gefällt wird. Die Lösung wird filtriert  und mit     Natriumhydroxydlösung    alkalisch ge  stellt. Das ausgeschiedene öl     wird    mit Benzol  extrahiert. Man trocknet die     Benzollösung     über     Natriumhydroxyd    und dampft das Ben  zol ab. Man löst den festen Rückstand in       Äthylessigester    und versetzt die Lösung so  lange mit Eisessig, bis sie gegen Lackmus ge  rade sauer reagiert.

   Es scheidet sich     N1-3,4-          Dichlorphenyl        -NJ    -     isopropyl-diguanidin-acetat     ab, welches nach gewöhnlichen Methoden der       Basifizierung    in die freie Base vom     Smp.    124  bis 126 C überführt wird, welch letztere mit  Salzsäure ein Hydrochlorid vom     Sehmelzpunkt     248-249  C     liefert.  



  Process for the preparation of a biguanide derivative. The present invention relates to a process for the production of a biguanide derivative, namely N1-3,4-dichlorophenyl-NI-isopropyl-biguanide, which is used as a chemotherapeutic agent or as an intermediate for the production of chemotherapeutic agents Means is valuable. This biguanide derivative is particularly effective against malaria parasites.



  The process according to the invention is characterized in that isopropy 1-guanidine is reacted with 3,4-dichlorophenyl thiourea in the presence of a desulphurizing agent. .



  The 3,4-Dielrlorphenyl-thiourea can be prepared by reacting 3,4-dichloroaniline-Irydro- ehlorid with ammonium thiocyanate, according to the process described by De Clermont (reports of the German Chemical Society, 1876, Vol. 9, p.446) .



  The isopropylguanidine can be converted into isopropyl lamin hydrochloride with. Cyanamide according to the procedure described by Braun (Journal of the American Chemical Society, 1933, Vol. 55, p.1282) or by reacting isopropylamine with.

       5-Methy 1- isothiourea according to the method described by Phillips & Clarke (Journal of the American Chemical Society, 1923, Vol. 45, page 1755). For example, the oxides and salts of heavy metals, especially those of lead, copper, silver and mercury, are suitable as desulphurisation agents.



  To carry out the reaction of the process in accordance with the invention, the reaction participants are expediently heated together, e.g. B. in the present. a solvent or diluent, such as. B. methanol, ethanol or ss-ethoxyethanol. The 3,4-dichlorophenylthiourea and isopropylguanidine can be used as such or in the form of their salts, for example the hydrochlorides.

   In the latter case, the 3,4-dichlorophenyl thiourea or isopropylguanidine can be added in situ by adding an equivalent amount of a basic agent, such as. B. Sodium oxide or sodium methoxide, are set free.



  The N1-3,4-dichlorophenyl-N'-isopropyl-biguanide obtained by the process according to the invention is a strong base which forms permanent salts with organic and inorganic acids, which in many cases are easily soluble in water. These salts can be prepared in such a way that N 1-3,4-dichlorophenyl-N5-isopropyl biguanide is dissolved in aqueous solutions of the acid and the water is then evaporated off. It is more useful, however, to prepare them dry by dissolving the components in an organic solvent such as. B. acetone or an alcohol in which the salts are sparingly soluble, mixed.

   In this way, for example, the salts of acetic acid, lactic acid, methanesulphonic acid, methylene disalicylic acid, methylene-bis-2,3-oxynaphthoic acid and hydrochloric acid can easily be prepared.



  In the following example, parts mean parts by weight.



  <I> Example: </I> 0.92 parts of sodium are dissolved in 35 parts of acetone at 30 ° C. and 6 parts of isopropylguanidine sulfate are added, whereupon the mixture is stirred at 20-30 ° C. for 2 hours. 8.8 parts of N-3,4-dichlorophenyl thiourea and 17 parts of mercury oxide are added and the mixture is stirred for 19 hours at room temperature. The reaction mixture is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the gummy mass that remains is dissolved in benzene.

   The benzene solution is extracted with 7% hydrochloric acid and the acidic extract is clarified with decolorizing charcoal. Ammonium chloride and an excess of copper sulfate are added, whereupon the mixture is made strongly alkaline by adding sodium hydroxide solution. In this way a copper complex of diguanidine is formed, which is extracted with benzene. The benzene solution is washed with water and shaken here with 7% hydrochloric acid.

   The acid layer is separated off and sodium sulfide is added until no more copper sulfide is precipitated. The solution is filtered and made alkaline with sodium hydroxide solution. The separated oil is extracted with benzene. The benzene solution is dried over sodium hydroxide and the benzene is evaporated. The solid residue is dissolved in ethyl acetate and glacial acetic acid is added to the solution until it reacts acidic against litmus.

   It separates from N1-3,4-dichlorophenyl -NJ -isopropyl-diguanidine-acetate, which is converted into the free base with a melting point of 124 to 126 ° C. by common methods of basification, the latter with hydrochloric acid forming a hydrochloride with a melting point of 248- 249 C supplies.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of a biguanide derivative, namely N'-3,4-dichlorophenyl-N'-isopropyl-biguanids, characterized in that isopropylguanidine is used with 3,4-dichlorophenyl-thiourea in the presence of a desulfurizing agent Implementation brings. The N'-3,

4-dichlorophenyl-N'-isopropyl biguanide is a crystallized substance with a melting point of 124-126 C. The hydrochloride melts at 248-2491 C. The free base and its salts have a strong antimalarial activity.