CH269431A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguauid-Derivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur     IIerstellting    eines       Biguanid-Derivates,    nämlich des     N1-3,4-Di-          ehlorplienyl-lVTI-isopropylbiguanids,        wel.ehes    als       Cheinotherapeutiknin    oder als Zwischenpro  dukt für die     Herstellun-    von     Chemothera-          peutika    wertvoll ist. Es ist     insbesondere    gegen       111alariaparasiten    hochaktiv.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her  stellung des     Ni-3,5-Dichlorphenyl-N -isopro-          pylbiguanids    ist dadurch gekennzeichnet, dass  man     Isopropylguanidin    mit einem     N-3,4-Di-          chlorphenyl-S-alkyl-isotliioharnstoff    zur Uni  setzung bringt.  



  N- 3,4-     Diclilorphenyl    - S     -alkyl        -isothioharn-          stoffe        können    durch     Alkylierung    von     N-3,4-          Dichlorphenyl-thioharnstoff    hergestellt wer  den, der seinerseits durch Umsetzung von       3,4-Dichloranil        in-hydrochlorid    mit     Ammonium-          tliiocy < inat    nach dem von De     Clermont    (Be  richte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,  1876,     Bd.9,    Seite 446)

       beseluiebenen    Verfah  ren erhalten werden kann.  



  Als     N-3,4-Dichlorphenyl-S-allzyl-isothio-          harnstoffe    sind beispielsweise die     S-Methyl-,          S-Ätliyl-    und     S-Benzyl-Derivate    geeignet.  



  Das für das erfindungsgemässe Verfahren       verwendete        Isopropylguanidin    kann     durch     Umsetzung von     Isopropylaniin-liydroelilorid     mit     Cyanaiinid    nach dem von Braun (Journal  of     the        American        Chemical.        Soeiety,    1933,       Bd.55,    Seite 1282) beschriebenen Verfahren.

    oder durch Umsetzung von     Isopropylamin    mit         S-Metliyl-isothioharinstoff    nach dem von     Phil-          lipa     &      Clarke    (Journal of     the        American        Che-          mical        Society,    1923,     Bd.45,    Seite 1755) be  schriebenen Verfahren hergestellt werden.  



  Die Anwesenheit eines     Ent.sehwefelungs-          mittels    im Reaktionsgemisch kann von Vor  teil sein, da dadurch unter Umständen die  Reaktion bei einer tieferen     Temperatur    ver  läuft. Als     Entsclnwefel.ungsmittel    sind bei  spielsweise die Oxyde und die Salze der  Schwermetalle, insbesondere diejenigen von  Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber,     znn          nennen.     



  Bei der Durchführung des     erfindungs-          5emässen.    Verfahrens werden die Reaktions  teilnehmer zweckmässig zusammen erhitzt,  z. B. in Gegenwart eines     Lösungs-    bzw. Ver  dünnungsmittels, wie z. B.

   Methanol,     Äthanol.     oder     ss'-Ätlioxyätlianol.    Der     N-3,4-Diehlorphe-          nyl-S-alkyl-isotliioliarnstoff,    wie auch das     Iso-          propylguanidin,        können    auch in Form ihrer  Salze, beispielsweise der     Ilydroehloride,    ver  wendet     werden.    Im letzteren Falle kann man  den     N-3,4-Diclilorphenyl-S-alkyl-isothioharn-          stoff    bzw. das     Isopropylguanichn    in     situ    durch  Zugabe einer äquivalenten Menge eines  basisch machenden Mittels, wie z. B.

   Natrium  ätlioxyd oder     Natriummethozyd,    in Freiheit  setzen.  



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfah  ren erhaltene     N1-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopro-          pylbig,tianid    ist eine starke Base, die mit orga  nischen und     anorganischen    Säuren beständige      Salze bildet, die in vielen Fällen in Wasser  leicht löslich sind. Diese Salze können da  durch erhalten werden, dass man das     NI-3,4-          Dichlorphenyl-NI-isopropyl-biguanid    in     wäss-          rigen    Lösungen der Säure löst     und    hierauf  das Wasser abdampft. Zweckmässiger ist es  jedoch, sie trocken herzustellen, indem man  die Komponenten in einem organischen Lö  sungsmittel, wie z.

   B. in Aceton oder einem       Alkohol,    in welchem die Salze schwer löslich  sind, mischt. Auf diese Weise kann man mit  Leichtigkeit beispielsweise die Salze der Essig  säure, Milchsäure,     Methansulfonsäure,        Me-          thylendisalicylsäure,        Methylen.,    bis - 2,3 -     oxy-          naphthoesäure    und Salzsäure erhalten.  



  Im folgenden Beispiel bedeuten  Teile        Gewichtsteile.     



  <I>Beispiel:</I>  3,0 Teile     Isopropylguanidin-siilfat    werden  mit 20 Teilen     absolutem    Alkohol, der 0,8 Teile       Natriumhydroxyd    enthält, während 1 Stunde  bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt  mit 5,2 Teilen     N-3,4-Dichlorphenyl-S-methyl-          isothioharnstoff        -und    rührt und erhitzt das  Gemisch während 30 Stunden am     Rüekfluss.     Das Gemisch wird hierauf abgekühlt, mit 100  Teilen Wasser verdünnt und durch Zugabe  von     35%iger    Salzsäure sauer gestellt. Die  Lösung     wird    mit Kohle geklärt und dann alka  lisch gestellt.

   Das ausgeschiedene öl wird mit  Benzol extrahiert. Man schüttelt die     Benzol-          lösi-m.g    mit     ammoniakaliseher        KupfersiLlfat-          lösung    und lässt die     wässrige    Schicht ab. Die       Benzollösung    wird mit Wasser gewaschen, fil  triert und dann mit     7%iger    Salzsäure ge-    schüttelt. Die saure Lösung wird mit Natrium  sulfid behandelt, bis kein Kupfersulfid mehr  ausfällt.

   Man filtriert das Gemisch, stellt das  Filtrat mit 40     %        iger        Natriumhydroxydlösung     stark alkalisch und extrahiert die Lösung  hierauf mit Benzol. Der     Benzolextrakt    wird  über     Kaliumcarbonat    getrocknet, filtriert und  dann eingedampft. Man löst den Rückstand  in trockenem     Äthylessigester,    klärt die Lösung  und versetzt diese tropfenweise mit Eisessig,  bis sie gegen Lackmus neutral reagiert. Die  Lösung wird hierauf stehengelassen, wobei  sich farblose Kristalle abscheiden, welche ab  filtriert, mit trockenem     Äthylessigester    ge  waschen und dann getrocknet werden.

   Diese  bestehen aus     N1-3,4-Dichlorphenyl-NJ-isopro-          pyl-biguanid-acetat,    welches nach den gewöhn  lichen Methoden der     Basifizierung    in die freie  Base vom     Smp.        124-126     C übergeführt wird,  welche mit Salzsäure ein Hydrochlorid vom       Smp.    248-249  C liefert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Biguanid- Derivates, nämlich des N1-3,4-Dichlorphenyl- NII-isopropyl-biguanids, dadurch gekennzeich net, dass man Isopropylguanidin mit einem N-3,4-Dichlorphenyl-S-alkyl-isothioharnstoff zur Umsetzling bringt. Das N1-3,4-Dichlorphenyl-NG-isopropyl- biguanid ist eine kristallisierte Substanz vom Smp. 124-126 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248-249 <B>0</B>. Die freie Base und deren Salze besitzen eine starke Antimalaria-Wirksamkeit.