CH270399A - Verfahren zur Herstellung der p-Amino-salicylsäure. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der p-Amino-salicylsäure.

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CH270399A
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    • C07C229/00Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

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Description


  Verfahren zur Herstellung der     p-Amino-salicylsäure.            (Degenstand    der Erfindung ist ein Verfah  ren zur Herstellung der     p-Amino-salicylsäure          (2-Hyd        roxy-4-amino-benzoesäure)    .  



  Die     p-Amino-salicylsäLire    ist gut bekannt       und    hat sich nach neueren Untersuchungen  als ein wertvolles     pharmazeutisehes    Produkt       erwiesen,    doch ist sie nach den bisher be  kannten synthetischen Herstellungsmethoden  schwer zugänglich.  



  Es wurde nun gefunden, dass die     p-Amino-          ealicylsäure    in guter Ausbeute durch Behand  lung von     in-Amino-phenol.    bei erhöhter Tem  peratur mit Kohlendioxyd in Gegenwart von  Alkali erhalten werden kann.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Her  stellung der     p-Amino-salicylsätire    ist somit  dadurch gekennzeichnet, dass     m.-Amino-phenol     bei erhöhter Temperatur mit Kohlendioxyd  und Alkali behandelt wird.  



  Es kann beispielsweise das     rn-Amino-phe-          nol    mit Kohlendioxyd und einem     Alkalihydro-          xyd,        -karbonat    oder     -bikarbonat    in     Gegenwart     von Wasser erhitzt werden. Es ist.     besonders          vorteilhaft.,    ein     Alkalibikarbonat        zri    verwen  den. Die verwendete Menge Alkali ist     vor-          zugsweise    dem     m-Amino-phenol        mindestens     äquivalent.  



  Zweckmässig wird das     m-Amino-phenol    in  der gegebenenfalls bereits erhitzten wässeri  gen Lösung einer äquivalenten Menge Alkali  aufgelöst, die erhaltene Lösung allenfalls er  wärmt und hierauf Kohlendioxyd durch die  Lösung geleitet.    Die Reaktion kann unter Druck durch  geführt werden, doch ist dies nicht notwendig.  Soll die Reaktion unter Druck durchgeführt  werden, so wird     zweckmässig    eine Mischung  von festem Kohlendioxyd, Kalium- oder Na  triumbikarbonat., Wasser und     m-Amino-phenol     in einem     Autoklaven    erhitzt.  



  Es wurde gefunden, dass die Reaktion be  sonders günstig bei Temperaturen über 100  C  verläuft und dass es nicht. notwendig ist, unter  Druck zu arbeiten, um solche Arbeitstempera  turen aufrechtzuerhalten. Da bei Tempera  turen nahe oder oberhalb des Schmelzpunktes  des Reaktionsproduktes die eingeführte     Karbo-          xylgruppe_    wieder abgespalten wird, sollte die  Reaktionstemperatur nicht höher steigen als  etwa. 135  C. Die bevorzugte Temperatur     liegt     bei 130  C.  



  Es wurde ferner gefunden, dass die Re  aktion. anstatt in Wasser auch in einem mehr  wertigen Alkohol. durchgeführt werden kann.  Die mehrwertigen Alkohole sind wasserlöslich,  wodurch das Aufarbeiten. der Reaktionspro  dukte erleichtert. wird.  



  Bei einer besonders zweckmässigen Aus  führungsform des erfindungsgemässen Ver  fahrens wird das     m-Amino-phenol    in einem  mehrwertigen Alkohol mit. Kohlendioxyd und  Alkali bei einer Temperatur zwischen 105 und  135  C behandelt. Als mehrwertiger Alkohol  ist besonders     (xlycerin    geeignet. Die     R.eagen-          tien    können in offenen Gefässen auf die ge  nannten Temperaturen erwärmt werden.

        Man kann hierbei das     m-Amino-phenol    zu  sammen mit einem     Alkalibikarbonat,    vorzugs  weise     Kaliumbikarbonat,    im Glycerin auflösen  und die Lösung während 2 bis 5 Stunden auf  einer Temperatur von ungefähr 135  C halten,  wobei Kohlendioxyd durch genannte Lösung  geleitet wird.  



  Zur Isolierung der     p-Amino-salicylsäure          aus    der     Reaktionsmischung    können verschie  dene Methoden dienen. Es kann beispielsweise  das     Reaktionsgut    mit Wasser verdünnt und  sodann mit einer Säure, z. B. Salzsäure, ver  setzt werden bis zur leicht sauren Reaktion  gegenüber     Lakmits.    Die ausgefällte freie     p-          Amino-salicylsäiire    kann     abgenutscht    wer  den.

   Man kann aber auch das     Reaktionsgatt     in einen Überschuss an verdünnter Salzsäure  giessen und das ausgefällte Hydrochlorid der       p-Amino-salic3rlsäalre        abnutschen    und aus  waschen. Nach dem Trocknen kann das       Hydrochlorid    mit einer gerade ausreichenden  Menge wässeriger     Alkali-bikarbonat-Lösung          vermischt    werden, um das     Hydrochlorid    zu  zersetzen. Der Niederschlag kann sodann von  der     Alkaliehlorid-Lösung        abfiltriert    werden.  



  Die erhaltene freie Säure kann durch Auf  lösen in Äther,     Behandlung    mit Tierkohle,  Eindampfen der Lösung und Ausfällen der  gereinigten     ,p-Amino-salicylsäure    durch Zu  satz von     Petroläther    gereinigt werden. Auf  diese Weise wird ein Produkt mit einem       Schmelzpunkt    von 140  C oder höher erhal  ten, welches allenfalls durch     Umkristallisieren     aus Methanol weiter gereinigt werden kann,  wobei die Säure in Form von farblosen Na  deln vom Schmelzpunkt 150 bis 151  C erhal  ten wird.  



  Der Schmelzpunkt ist jedoch als     Krite-          riLim    der Reinheit nicht ganz     zufriedenstel-          lend,    weil das Produkt sich leicht zersetzt  und der beobachtete Schmelzpunkt etwas von  der Schnelligkeit des     Erhitzens    abhängig ist.    <I>Beispiel 1:</I>  25g     m-Amino-phenol,        150g        Kaliumbikar-          bonat,    20g festes Kohlendioxyd und 150       Wasser    wurden in einen     Autoklaven    von  700     cm3    Inhalt. gegeben und während 6 Stun-    den auf 120  C erhitzt.

   Nach dem Abkühlen  wurde der     Autoklav    geöffnet. Er enthielt eine  braune Lösung mit einer festen Kruste und  einigem festem suspendiertem Material. Der       Autoklav    wurde mit viel Wasser ausgespült  und die erhaltene Lösung mit Salzsäure ver  setzt bis zur sauren Reaktion gegenüber     Lak-          mus.    Als Niederschlag wurden 15     g        p-Amino-          salicylsäu.re    vom     Schmelzpunkt    140  C erhal  ten. Nach Vermischen des Produktes mit einer  Probe derselben Verbindung, erhalten nach  einem bekannten Verfahren, erfolgte keine  Erniedrigung des     Schmelzpunktes.     



  <I>Beispiel 2:</I>  Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren mit  dem Unterschied, dass anstatt. 150g Kalium  bikarbonat 126 g     Natriumbikarbonat    verwen  det wurde und die Festkörper vor dem An  säuern mit Salzsäure     abfiltriert    wurden.     Au-,i-          beute    ungefähr dieselbe wie in Beispiel 1.  



       Beispiel   <I>3:</I>  40g     m-Amino-phenol    und 239g Kalium  bikarbonat wurden in 260     cm3    destilliertem  Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde in einen       Autoklaven    eingefüllt und Kohlensäure ein  geleitet, bis der Druck 5 Atü erreichte.

   Die  Mischung wurde während 6 Stunden auf  120 C erhitzt, wobei der Druck mit Hilfe  eines am     Autoklaven    angebrachten     Abblase-          ventils    auf 5 Atü gehalten     wurde.    Nach dem  Abkühlen     wurde    der     Autoklav    entleert und       das    Reaktionsgut unter Umrühren in einen       Überschuss    an     konzentrierter        Salzsäure    ge  gossen. Nach 30 Minuten     wurde    der Nieder  schlag     abgenutscht,    mit Wasser ausgewaschen  und getrocknet.  



  Das erhaltene     Hydrochlorid    wurde mit  einer     äquimolaren    Menge     Natriumbikarbonat     zersetzt. Die erhaltene freie Säure wurde über  Nacht bei 45 bis 50 C getrocknet und durch  Auflösen in Äther, Filtrieren über Tierkohle       und    Ausfällung mit     Petroläther    gereinigt.  



  Bei mehrmaliger Wiederholung dieses Ver  fahrens ergab sich eine durchschnittliche     Aus-          beute        von        30        bis        40        %        an        schwach        gelb        ge-          färbter        1)-Amino-salicylsäure    vom Sehmelz-      Punkt 140 bis 144  C.     Durch        Umkristallisieren     aus wässerigem Methanol wurden Nadeln vom  Schmelzpunkt     1_50    bis 151" C erhalten.

    
EMI0003.0004     
  
    Bruttoformel <SEP> ('; <SEP> <B>117</B> <SEP> 0i <SEP> N.
<tb>  Analyse
<tb>  gefunden <SEP> C <SEP> = <SEP> 54,80 <SEP> 11 <SEP> = <SEP> .1-,55 <SEP> N <SEP> = <SEP> 9,30 <SEP> 1/o
<tb>  hereehnet <SEP> C <SEP> = <SEP> 54,90 <SEP> 11 <SEP> == <SEP> 4,58 <SEP> N <SEP> = <SEP> 9,15 <SEP>  /o            Beispiel     2 kg     m-Aniino-phenol    wurden mit 8 kg     Ka-          liumbikarbonat    vermengt     und    die     Mischung,     in einen     20-Liter-Kolben    gegeben.

       Naeh    Zu  satz von 8 Litern     C        Iyeerin    wurde die     Misehung     umgerührt, sodann ein     gleiehmässiger    Strom  von Kohlendioxyd eingeleitet und die     Misehung     auf 130" C erwärmt, welche Temperatur etwa  4     Stunden        aufreehterhalten    wurde.  



  Die Reaktionsmischung wurde nach dem  Abkühlen in eine grosse Menge Wasser gegos  sen. Die wässerige Lösung wurde mit. kon  zentrierter Salzsäure angesäuert, wobei     p-          Amino-salicylsäure-llydrochlorid    ausfiel, wel  ches     abgenutscht    wurde. Das Produkt wurde  mit einer äquivalenten     11Ienge        Natriumbikar-          bonat    und Wasser verrührt. Die erhaltene  freie Säure wurde     abgenutseht    und bei 30 bis  40' C getrocknet.  



  Die rohe Säure     wurde    sodann in Äther  aufgelöst, die Lösung mit Tierkohle entfärbt,       abfiltriert    und auf ein Viertel     deä    Volumens  eingeengt. Durch Zusatz von     Petroläther     wurde die cremefarbige     p-Amino-salicylsäure     ausgefällt. Der Schmelzpunkt. lag bei 140 bis  142' C (mit teilweiser Zersetzung).  



  Anstatt     Glycerin        können    auch andere  mehrwertige Alkohole verwendet werden, wie  beispielsweise     1,2-Propy        lenglykol.  

Claims (1)

  1. P_%T 1N T-1N SPRC"CH Verfahren ztir Herstellung der p-Amino- salieylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass m- Amino-phenol bei erhöhter Temperatur mit Kohlendioxyd lind Alkali behandelt. wird. UNTERANSPRLCHE: 1.. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Erhitzen in wässerigem Medium durch- geführt wird. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, -dass die Umsetzung unter Erhitzen in einem mehrwertigen Alkohol durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Glycerin als mehrwertiger Alkohol ver wendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet. dass als Alkali ein Alkalikarbonat verwendet wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet. dass als Alkali ein Alkalibikarbonat verwendet wird. 6. Verfahren nach Patentanspx-Llch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Kaliumbikarbonat verwendet wird.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgut auf über<B>1001</B> C erhitzt wird. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch. 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen 1.05 und 135 C beträgt. 9. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 7 und 8, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur ungefähr 130 C beträgt. 10.
    Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgut nach Abkühlung in Wasser aufgelöst, die er haltene Lösung mit einem übersehuss an Salz säure angesäuert, das ausgefällte Hydrochlorid der p-Amino-salicy lsäure von der wässerigen Lösung abgetrennt und sodann mit, einer äqui valenten Menue Natriumbikarbonat und mit Wasser vermengt wird, worauf die feste, freie p-Ainino-salicylsäure isoliert wird.
CH270399D 1947-02-22 1948-02-21 Verfahren zur Herstellung der p-Amino-salicylsäure. CH270399A (de)

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