CH278937A - Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrocholesterin (Provit. D3) aus 7-Halogencholesterylestern. - Google Patents

Description

  <B>Verfahren zur</B>     Herstellung   <B>von</B>     7-Dehydrocholesterin        (Provit.   <B>Da)</B>  <B>aus</B>     7-Halogencholesterylestern.       Spaltet man von in     7-Stellung        bromierten     oder chlorierten     Cholesterylestern    nach den  bisher üblichen     Methoden    mit tertiären Basen,  wie     Chinolin,        Dimethylanilin,        Diäthylanilin,          Collidin    usw., Halogenwasserstoff ab,

   so er  hält man in 10- bis     30prozentiger    Ausbeute       7-Dehydroeholesterylester.    Als Hauptprodukt  entsteht aber gleichzeitig das     isomere    4,6  Cholestadienol-(3) in etwa 60prozentiger Aus  beute.

      Betrachtungen über den     Abspaltungs-          mechanismus    führen zur Vermutung, dass  während der Reaktion mit polaren     Reagenzien     (wie     Dimethylanilin,        Pyridin,        Collidin)        das     Brom aus dem C (,)-Atom des     Bromchole-          sterylesters    sich teilweise in die     epimere    Form       umlagert.    Nur eine der beiden Formen, welche  man gewöhnlich     als     7a  bzw.

        7ss     bezeich  net,     liefert    bei der     HBr-Abspaltung        7-De-          hydrocholesterylester,    und die andere führt  zum     44,6-Cholestadienyl-(3)-ester.     
EMI0001.0034     
         Gegenstand    des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung von     7-Dehydro-          cholesterin        (Provitamin    D3) aus     7-Halogen-          cholesterylestern,

      bei welchem nach     Versuchen     offenbar die Reaktionsgeschwindigkeit der  Bildung von     7-Dehy        drocholesterylestern    über  wiegt, so dass die Ausbeute an diesem Produkt  überwiegt.    Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man einen     7-Halo-          gencholesterylester    und mindestens einen       halogenwasserstoffbindenden    Stoff, welcher  nur in Gegenwart starker Mineralsäuren ba  sischen Charakter zeigt,

   als zweiphasige Mi  schung miteinander     zur    Reaktion bringt und  den so erhaltenen     7-Dehydrocholesterylester         zum     7-Dehydrocholesterin    verseift. Als     halo-          genwasserstoffbindende    Stoffe eignen sich       Betaine,        Aminosäuren    und     Säureamide    oder  Gemische solcher. Die als     Ausgangsmaterial          verwendeten        7-Halogencholesterylester    sind  erhältlich durch Umsetzen von Cholesterin  bzw. dessen Estern mit Halogen unter Licht  einwirkung.  



  Die Reaktion kann zum Beispiel ausge  führt werden, indem man das     halogenwasser-          stoffbindende    Agens, zum Beispiel ein     Betgin     oder ein     Säureamid    oder eine Mischung sol  cher, in der Schmelze des     7-Halogenchole-          sterylesters    bei<B>1300</B>     Badtemperatur    maximal  1. Stunde kräftig rührt, oder indem man den       7-Halogencholesterylester    in     Toluol    löst und  mit der doppelten Gewichtsmenge an Betgin  oder Aminosäure 3 bis 5 Stunden unter kräf  tigem Rühren am     Rückflusskühler    kocht.

   Nach  dem Aufarbeiten der Reaktionsmischung er  hält man zum Beispiel aus Aceton die rohen       7-Dehydrocholesterinester    in einer Ausbeute       von        45        bis        70        %        der        Theorie.        Nach        einmaligem          Umkristallisieren    aus     Diäthyläther    oder     Iso-          propyläther    erhält man die     7-Dehy        drochole-          sterylester    

  gewöhnlich nahezu     schmelzpunkts-          rein.    Nach     Verseifung    zum Beispiel mit     me-          thanolischer    Kalilauge liegt das     7-Dehydro-          cholesterin    vor, das nach einmaligem     Um-          kristallisieren    aus     Aceton-llethanol        meistens     rein ist.  



       Beispiel   <I>1:</I>  Eine Lösung von 16 g     7-Bromcholesteryl-          benzoat    in 100     cm3        Toluol    wird mit 32 g       kristallwasserfreiem    Betgin unter kräftigem  Rühren am     Rückflusskühler    in Wasserstoff  atmosphäre gekocht. Nach 1 Stunde setzt man  1,5     cm3    Wasser zur Reaktionsmischung zu.  Nach insgesamt 3     Stauiden    Kochen wird vom       Betainhydrobromid    und     überschüssigen        Be-          tgin    abgesaugt und das Filtrat im Vakuum  eingedampft.

   Der zum Teil kristalline Rück  stand liefert mit 30     ems    Aceton 11 g eines       Kristallisates,    das nach einmaligem     Umkri-          stallisieren        aus        Diäthyläther    7,6 g     7-Dehydro-          cholesterylbenzoat        (55        %        d.        Th.)        vom        Schmelz-          punkt    136 bis 1380 und einer Drehung von  (a)     D20    = -54,

  50     gibt.    7 g 7-Dehydrochole-         sterylbenzoat    verseift man durch Kochen mit  140     cm3        'prozentiger        methanolischer    Kali  lauge während 20 Minuten am     Rückfluss.    Man  dampft auf ein Volumen von 50     em3    ein und  saugt das bei -50 abgeschiedene     7-Dehydro-          Cholesterin    ab, das nach einmaligem     Umkri-          stallisieren    aus     Chloroform-Methanol    sofort  rein ist. Schmelzpunkt 142 bis 1430.

      <I>Beispiel 2:</I>  5 g     7-Br        omcholesterylbenzoat    in 50     cm3          Toluol    gelöst, werden mit 10 g     Glykokoll    un  ter starkem Rühren in Stickstoffatmosphäre  4 Stunden unter     Rückflusskühlung    gekocht.  Nach dem Absaugen des     Glykokollhydro-          bromids    und des überschüssigen     Glykokolls     wird das     Tohiolfiltrat    im Vakuum einge  dampft und der Rückstand aus Aceton kri  stallisiert..

   Man erhält 2,5 g     7-Dehydrochole-          sterylbenzoat        (58%        d.        Th.)        mit        0,511/o        4,6-          Cholestadienol.    Durch Verseifen des     7-De-          hydrobenzoates    erhält man das     7-Dehydro-          Cholesterin        sclimelzpunktsrein.     



       Beispiel   <I>3:</I>  In eine Lösung von 5 g     7-Bromcholesteryl-          benzoat    in 50     em3        Tolazol    werden 10g     Nicotin-          säure    eingetragen. Die     Mischung    wird wäh  rend 5 Stunden unter kräftigem Rühren zum  Sieden erhitzt.

   Nach analoger     Aufarbeitung,     wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben, erhält  man aus Aceton 3 g     Kristallisat.    Nach dem       Umkristallisieren    aus     Isopropyläther    werden  1,9 g reines     7-Dehydrocholesterylbenzoat    er  halten, das nach Verseifen, wie unter Beispiel  1 angegeben, reines     7-Dehydrocholesterin    lie  fert.  



  <I>Beispiel.</I>  In eine Schmelze von 10 g Betgin und  5 g     Benzamid    wird unter starkem Rühren  5 g     7-Bromcholesterylbenzoat    eingetragen und  die heterogene Mischung 45 Minuten auf 1300       Badtemperatur    erhitzt.

   Nach dem Abkühlen  extrahiert man mit Chloroform, verdampft  im     Vakuum    und kristallisiert ans Aceton 1,8 g  Rohprodukt, das nach U     mkristallisieren    aus       Diäthyläther    0,9 g     7-Dehydrocholesterylben-          zoat    gibt, Durch Eintropfen der Dioxan-      Lösung (0;

  8 g     7-Dehydrocholesterylbenzoat    in  8     cm3        Dioxan)    in die siedende Lösung von  30     cm3    2prozentiger     methanolischer    Kalilauge  und Einengen auf 20     cm3    erhält man     das          7-Dehydrocholesterin    in einer Ausbeute von       80        %        des        verwendeten        Benzoates.     



  <I>Beispiel 5:</I>  Eine innige Mischung von 5,7 g     7-Brom-          eholesterylbenzoat    mit 18 g Harnstoff wird       i    zum Schmelzen erhitzt und bei einer     Ba.d-          temperatur    von 1300 eine Stunde gerührt..  Nach dem Aufarbeiten,     wie    unter Beispiel 4  beschrieben, erhält man 0,2 g     7-Dehydro-          cholesterylbenzoat,    aus welchem durch Ver  seifen der freie Alkohol hergestellt wird.  



  <I>Beispiel 6:</I>  Eine Lösung von 5,3 g     7-Bromcholesteryl-          acetat    in 40     cm3        Toluol    wird mit 8 g     Betain          21/.z    Stunden am     Rückflusskühler    gekocht. Das       Betain    muss durch kräftiges Rühren im sie  denden     Toluol    gleichmässig verteilt werden.

    Nach dem Abtrennen des     Betainbromides     wird die     Toluollösung    des gebildeten     7-De-          hydroeholesterylacetats    in 300     cm3    kochende       1,5prozentige        alkoholische    Kalilauge einge  tropft unter gleichzeitigem     Abdestillieren    des  Lösungsmittels. Nachdem der Kolbeninhalt  auf etwa die Hälfte eingeengt ist,     wird    bei  00 zur Kristallisation gestellt.

   Man erhält auf  diese Weise 2,1 g     7-Dehydrocholesterin    mit       nur        etwa        10        %        4,6-Cholestadienol.     



  <I>Beispiel 7:</I>  10,2 g     7-Chlorcholesterylbenzoat    werden  in einer Mischung von 135     cm3        Toluol    und  15     cm3        Methyläthylketon    gelöst und mit 30 g  wasserfreiem     Betain        41/9    bis 5 Stunden unter  Rühren am     Rückflusskühler    gekocht. Nach  dem Erkalten wird das gebildete     Betainchlorid     und überschüssige     Bet.ain    abgesaugt und die       Toluollösung    im Vakuum verdampft.

   Der  Rückstand wird durch Schütteln mit 20     em3     Aceton zur Kristallisation gebracht und nach       zweistündigem    Stehen bei -100 abgesaugt.  Durch     Umkristallisieren    aus     Isopropyläther     fallen 2,9g     7-Dehydrocholesterylbenzoat    vom  Schmelzpunkt 136 bis 1380 an, das nach dem    Verseifen, wie unter Beispiel 4 oder 6 ange  geben, 1,6 g reines     7-Dehydrocholesterin    vom  Schmelzpunkt 140 bis 1410 liefert.  



  <I>Beispiel 8: ,</I>  5 g     p-Toluolsulfonsäure-7-bromcholesteryl-          ester    werden analog wie unter Beispiel 7 be  schrieben in 100     cm3        Toluol-Methyläthyl          keton    (9:1) mit 10 g     Betain    unter kräftigem  Rühren der entstandenen     Suspension    zur Um  setzung gebracht.

   Nach dem Aufarbeiten er  hält man aus 20     em3    Aceton 2,2 g eines     Kri-          stallgemisches        mit        60        %        p-Tolliolsulfonsällre-          7-dehydrocholesterylester.    Man kristallisiert  aus     Diäthyläther    oder     Allyläther    um und er-,  hält 0,8 g     reines        7-Dehydrocholesteryl-toluol-          sulfonat    vom     Schmelzpunkt    145 bis 1470 in  feinen Nadeln,

       welches    durch     Verseifung    in       7-Dehydrocholesterin    übergeführt wird.  



  <I>Beispiel 9:</I>  5 g     Trimethyläthergallussäure-7-bromchole-          sterylester    werden in einer     Mischung    von  90     ems        Toluol    und 10     cm3        Isopropyläther     gelöst und nach Zugabe von 10 g wasser  freiem     Beta.in    4     Stunden    am     Rüekfluss    unter  kräftigem Rühren der entstandenen     Suispen-          sion    gekocht. Die Temperatur der     Reaktions-          mischimg        beträgt    1040 C.

   Nach dem Erkalten  nimmt man in     Wasser    auf und trennt die       Toluollösung    ab, wäscht mit     Wasser,    trocknet  mit     wasserfreiem    Natriumsulfat und dampft  schliesslich die so behandelte     Toluollösing    im  Vakuum ab. Der Rückstand wird aus 18     cm3          Isopropyläther    kristallisiert.

   Man erhält auf  diese Weise 2,1 g     Trimethyläthergallussäure-          7-dehydrocholesterylester    vom     Schmelzpunkt     142 bis 1440, der nach dem Verseifen, wie  unter Beispiel 6 angegeben, 1,1 g     7-Dehydro-          cholesterin    vom Schmelzpunkt 139 bis 1410  liefert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydro- cholesterin, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 7-Halogencholesterylester und minde stens einen halogenwa.sserstoffbindenden Stoff, welcher nur in Gegenwart starker Mineral säuren als Base reagiert, miteinander als nveiphasige zur Reaktion bringt und den so erhaltenen 7-Dehy drocholesteryl- ester zum 7-Dehy dr ocholesterin verseift. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man auf eine To luollösung des 7-Halogencholesterylesters bei Siedetemperatur den halogenwasserstoffbin- clenden Stoff einwirken lässt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man auf geschmol zenen 7-Halogeneholesterylester den halogen- wasserstoffbindenden Stoff einwirken lässt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als halogen- wasserstoffbindenden Stoff ein Betain verwen det. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als halogen- wasserstoffbindenden Stoff ein Säureamid verwendet. ä. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als halogen- wasserstoffbindenden Stoff eine Aminosäure verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von halogenwasserstoffbindenden Stoffen ver wendet.