CH279464A - Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivates von Equilin. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivates von     Equilin.       Gegenstand vorliegender Erfindung ist  ein Verfahren zur Herstellung eines neuen  wasserlöslichen Derivates des     Equilins    von  hoher     oestrogener    Aktivität bei oraler Ver  abreichung.  



  Es wurde gefunden,     dass    bei der Behand  lung von     Equilin    mit einem     Sulfatisierungs-          mittel    eine bisher unbekannte Substanz, das       Monoequilinsulfat,    erhalten wird. Diese Ver  bindung ist wasserlöslich und besitzt im Ver  gleich zum freien     Equilin    eine überlegene       oestrogene    Aktivität bei der oralen Verab  reichung an erwachsene     ovariektomisierte     Ratten. Das     3lonoequilinsulfat    kann in Form  von anorganischen oder organischen Salzen  verwendet werden.  



  Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren  zur Herstellung von     Natrium-monoequilin-          sulfat,    welches dadurch gekennzeichnet ist,       dass        Equilin    in Gegenwart eines organischen  Lösungsmittels zwecks     Veresterung    der freien       Hydroxylgruppe    in     3-Stellung    mit einem     Sul-          fatisierungsmittel    behandelt und das Reak  tionsprodukt sodann mit     Natriumhydroxyd     umgesetzt wird.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird  vorzugsweise in folgender Weise durchge  führt: Das     Equilin    wird in einem wasser  freien organischen Lösungsmittel, z. B. einer  trockenen Mischung von     Pyridin    und Chloro  form, aufgelöst und dann mit dem     Sulfatisie-          rungsmittel,    z. B.     Ohlorsulfonsäure,    behan  delt. Die Reaktionsmischung wird während    mehrerer Stunden     stehengelassen,    um die  Reaktion zu vervollständigen.

   Sodann wer  den die Lösungsmittel bei vermindertem       1)rnck        abdestilliert.    Der Rückstand enthält  in diesem Fall das     Monoequilinsulfat    wahr  scheinlich als     Pyridiniumsalz.     



  Zur Darstellung des     Natriumsalzes    wird  das Reaktionsprodukt mit Äther     ausgewa-          sehen,    der Rückstand in Methanol aufgelöst  und mit     n-methanolischer    Natronlauge neu  tralisiert. Aus der durch     Abzentrifugieren    er  haltenen klaren Lösung wird das     Natrium-          monoequilinsulfat    mit einem     Überschuss    an  Äther ausgefällt.  



  Das     Natrium-monoequilinsulfat    stellt ein  weisses Pulver dar, welches im Gegensatz zum  Ausgangsmaterial in Wasser leicht löslich ist.  Es entspricht der Bruttoformel     0",H"0#,NaS     und der Strukturformel:  
EMI0001.0043     
    <I>Beispiel:

  </I>    <B>570</B> mg     Equilin    wurden in<B>10</B>     crn3        Pyridin     und 20     en0    Chloroform aufgelöst und einer  gründlich gekühlten Lösung von<B>0,16</B>     cm3              Chlorsulfonsäure    in<B>10</B>     cm3    Chloroform und  <B>5</B>     cm3        Pyridin        zugesetzt,    wobei vollständig  trockene Lösungsmittel verwendet wurden.

    Die Reaktionsmischung wurde in einer ver  schlossenen Flasche 294 Stunden     stehengelas-          sen.    Das Lösungsmittel wurde sodann bei     ver-          mindertein    Druck     abdestilliert.    Der<B>Rück-</B>  stand wurde mit<B>50</B> eins Äther     durcheeschüt-          telt,    die Mischung abgekühlt und der Äther  dekantiert. Das Auswaschen mit Äther wurde  wiederholt und der in Äther unlösliche Rück  stand in Methanol aufgelöst. Die erhaltene       Lösuno,    wurde,     mit        n-methanolischer    Natron  lauge neutralisiert.

   Die durch     Abzentrifugie-          ren    erhaltene klare Lösung wurde mit einem       Überschuss    an Äther ausgefällt. Der     abfil-          trierte    Niederschlag wurde im Vakuum ge  trocknet. Das Produkt wurde durch Auf  lösen in Methanol, Ausschütteln der Lösung  mit etwas Aktivkohle und Ausfällen der     ab-          filtrierten    Lösung mit einem     Überschuss    an       Luther    gereinigt.  



  Das Endprodukt stellt ein hygroskopisches,  wasserlösliches, weisses Pulver dar mit einem  unscharfen Schmelzpunkt bei     187-1922'   <B>C.</B>  Bei oraler     Verabreichuno,    an     ovariek-t-omi-          sierte    Ratten erwies sich das Präparat als von  ungefähr der doppelten Aktivität gegenüber  dem freien     Equilin    (R.<B>D. 50 07</B> Natrium.

         /0          monoequilinsulfat    etwa     100-1220g.        PLD-          5011        ,/#        Equilin        etwa        200-210        g).            'Analyse:          ber.    für     C"H"0,'j\a   <B>S</B>     -.   <B>C 58,30</B> H<B>5,12 S</B> 8,64       C   <B>58,20</B> H<B>5,10 8</B> 8,40  gefunden:

         Das    Präparat, zeigte     a1)   <B><I>=</I> + 217</B>     #'    (in Wasser).       Equilingehalt,    nach     Marrian-Kober    be  stimmt, ungefähr     76#/,).     



  Theoretisch für die Verbindung     C"H"0,          NaS    berechnet     7-1"/.     



  Das     erfindungsgemäss    hergestellte     Na-          C          triiim-i-nonoequilinsulfat    ist auch     als        Ans-          crangsmaterial    zur Herstellung von andern       ZD     therapeutisch wertvollen wasserlöslichen Sal-         zen    des     l#lonoeq-uiilillsulfats    geeignet. Bei  spielsweise kann es durch Umsetzung mit  einer wässerigen Lösung von     Chlorealeium     in das     Caleiumsalz    oder durch Behandlung  mit Chlorbarium in das     Bariumsalz    überge  führt werden.

   Ferner kann es in Salze von       alkaloiden    Basen, beispielsweise in das     Chin-          idinsalz,    übergeführt werden durch Behand  lung mit der wässerigen Lösung eines     Chin-          idinsalzes,    z. B.     Chinidinsulfat.     



  Es können auch andere     Sulfatisierungs-          inittel,    z. B.     Schwefeltrioxyci    in     Pyridin,    ver  wendet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Natrium- rnonoequilinsulfat, einer wasserlöslichen Sub stanz von hoher oestrogener Aktivität, da durch gekennzeichnet" dass Equilin in Gegen wart eines organischen Lösungsmittels zwecks Veresterung der freien Hydroxylgruppe in 3-Stellung mit einem Sulfatisierungsmittel be handelt und (las Reaktionsprodukt sodann mit Natritunhydroxyd umgesetzt wird.

   Das Produkt. ist ein weisses, wasserlösliches Pulver mit eineni unscharfen Schmelzpunkt bei 187-192 < 'C. <B>UNTERANSPRÜCHE:</B> <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel ein wasserfreies Gemisch von Pyridin und Chloroform verwendet wird. <B><U>').</U></B> Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch<B>1,</B> dadurch gekennzeichnet, dass Chlorsulfonsäure als SnIfiatisierungsmit- tel verwendet wird.

   <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Schwefeltrioxyd in Pyridinlösung als Stilfatisiertin gsmittel ver- wen det wird. 4. Verfahren nach Patentansprueh, da durch (yelzeiinzeichnet, dass das Natrium- hydroxyd in alkoholischer Lösung angewen det wird.