CH279465A - Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivates von Equilin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivates von Equilin.Info
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Description
Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivates von Equilenin. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfah ren zur Herstellung eines neuen wasserlös lichen Derivates des Equilenins von hoher oestrogener Aktivität bei oraler Verabrei chung.
Es wurde gefunden, dass Equilenin, ein wasserunlösliches Sterin, durch Behandlung mit einem Sulfatisierungsmittel in eine bisher unbekannte Verbindung übergeführt wird, und zwar in Monoequileninsulfat, welches leicht wasserlöslich ist und eine hohe oestro- gene Aktivität besitzt. Das Monoequileninsul- fat kann in Form eines anorganischen oder organischen Salzes verwendet werden.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-monoequiilenin- sulfat, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Equilenin in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zwecks Veresterung der freien Hydroxylgruppe in 3-Stellung mit einem Sitl- fatisierungsmittel behandelt und sodann das Reaktionsprodukt mit Natriumhydroxyd um gesetzt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in folgender Weise durchge führt: Equilenin wird in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B. Pyridin und Chloroform, aufgelöst und mit einem Sulfati- sierungsmittel, beispielsweise Chlorsulfon- säure, behandelt. Nachdem die Reaktion be endet ist, wird das verwendete Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Produkt enthält.
in diesem Fall das gebildete Monoequilenin- Sulfat wahrscheinlich in Form des Pyridi- niwnsalzes. Zur Herstellung des Natriiunsal- zes wird der Rückstand in einem Alkohol, z. B. Methanol, aufgelöst und die erhaltene Lö sung durch Zusatz von alkoholischem Na triumhydroxyd neutralisiert.
Zu der klaren abzentrifugierten Lösung wird Äther im Überschuss gegeben, wodurch das Natrium- monoequileninsulfat ausgefällt wird. Der ab- genutschte Niederschlag kann durch Auflösen in Alkohol, Behandlung der Lösung mit einer geringen Menge Aktivkohle, Abfiltrieren und nochmaliges Ausfällen mit einer überschüs sigen Menge Äther gereinigt werden. Das aus gefällte Produkt wird abfiltriert und getrock net.
Das in Form eines weissen Pulvers erhal tene Natrium-monoequileninsulfat entspricht der Bruttoformel C1sHi705NaS und der Strukturformel
EMI0001.0058
Das erfindungsgemäss gewonnene Produkt ist eine wasserlösliche, bei oraler Verabreichung oestrogen aktive Substanz, die insbesondere geeignet ist zur Behandlung der Beschwerden der Menopause.
Beispiel: 570 mg Equilenin wurden in 10 cm3 trocke nem Pyridin aufgelöst und die erhaltene Lö sung mit 20 cm3 trockenem Chloroform ver dünnt. Die Mischung wurde langsam einer Mischung von 0,16 eins Chlorsulfonsäure in 1.0 eins trockenem Chloroform und 5 cm3 trok- kenem Pyridin zugesetzt.
Der Kolben mit der Reaktionsmischung wurde in ein Eiswasser bad eingetaucht und Massnahmen getroffen, um den Zutritt von Feuchtigkeit zum Reak- tionsgut zu verhindern. Der Kolben wurde verschlossen und im Diunkeln bei Zimmertem- peratur während 24 Stunden aufbewahrt. Nachdem die Reaktion beendet, wurden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert ' und dem Rückstand unter Umrühren 50 eins Äther zugesetzt.
Die Mischung wurde dekantiert und der Rückstand nochmals mit Äther ausgewa schen. Sodann wurde der Rückstand in 20 eins absolutem Methanol aufgelöst und die Lösung durch Zusatz von 5,1 cm3 n-methanolischem Natriumhydroxyd neutralisiert. Der pH-End- wert betrug 8-8,3.
Die Mischung wurde zentrifugiert und die klare Lösung mit einem Überschuss an Äther versetzt. Der Niederschlag wurde abzentrifu- giert und nochmals in 20 em3 absolutem Me thanol aufgelöst, die erhaltene Lösung mit einer geringen Menge Aktivkohle durchge schüttelt und die abfiltrierte Lösung mit einem Überschuss an Äther versetzt.
Das zur Aus fällung gebrachte Natrium-mönoequileninsul- fat war ein leicht wasserlösliches Pulver, wel ches gemäss Analyse nach Marrian-Kober den erwarteten Equilenin-Gehalt hatte.
Verbindung C1sH1705SNa. H20: theore- tisch: C 55,9, H 4,92, S 8,3%; gefunden als Mittelwert zweier Analysen: C 55,57, H 4,76, S 8,311/o.
Das erfindungsgemäss dargestellte Na- trium-monoequileninsulfat ist auch als Aus gangsmaterial zur Herstellung von andern therapeutisch wertvollen, wasserlöslichen Sal- zen des Monoeqiüleninsulfates geeignet.
Bei- spielsweise kann es in das Calciumsalz über geführt werden durch Umsetzung mit einer wässerigen Lösung von Chlorcalcium oder in ähnlicher Weise durch Behandlung mit Chlor barium in das Bariumsalz. Ferner kann es in Salze von alkaloiden Basen, beispielsweise in das Chinidinsalz, übergeführt werden durch Behandlung mit der wässerigen Lösung eines wasserlöslichen Chinidinsalzes, z. B. Chinidin- sulfat.
Es können auch andere Sulfatisierungsmit- tel verwendet werden, beispielsweise Schwefel- trioxyd in Pyridin.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Natrium monoequileninsulfat, einer wasserlöslichen Substanz von hoher oestrogener Aktivität bei oraler Verabreichung, dadurch gekennzeich net,dass Equilenin in Gegenwart eines orga nischen Lösungsmittels zwecks Veresterung der freien Hydroxylgruppe in 3-Stellung mit einem Sulfatisierimgsmittel behandelt und das Reaktionsprodukt sodann mit Natrium hydroxyd umgesetzt wird. UNTERAINTSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel ein wasserfreies Gemisch von Pyridin und Chloroform verwendet wird. 2.Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Chlorsulfonsäure als Sulfatisierungsmittel verwendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Schwefeltrioxyd in Pyridinlösung als Sulfatisierungsmittel ver wendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Natrium hydroxyd in alkoholischer Lösung verwendet wird.
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