CH284068A

CH284068A - Verfahren zur Herstellung von 21-Acetoxy-pregnan-trion-(3,11,20).

Info

Publication number: CH284068A
Authority: CH
Inventors: N V Organon
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 1947-09-13
Filing date: 1948-09-06
Publication date: 1952-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 21-Acetoxy-pregnan-trion-(3,11,20). Aus der Nebennierenrinde können eine Mehrzahl von Steroiden mit wertvollen thera peutischen Eigenschaften isoliert werden. Be sonders die Steroide mit am Kohlenstoffatom 11 angelagertem Sauerstoff oder sauerstoff haltigen Gruppen, wie das 11-Dehydrocortico. steron und das Corticosteron zeigen sehr wert volle Eigenschaften.

Bis anhin hatte man in der Natur kein Ausgangsmaterial aufgefunden zur syntheti schen Darstellung der genannten Rinden hormone, welches bereits ein an das Kohlen stoffatom 11 angelagertes Sauerstoffatom auf wies. Demzufolge musste auf chemischem Wege das Sauerstoffatom in Stellung 11 eingeführt. werden. Zu diesem Zweck wurden in jüng ster Zeit verschiedene Methoden ausgearbeitet (vgl. T. F. Gallagher in Recent Progress in Hormone Research vol. 1 p. 83, Verlag: Aca- demic Press, New York 1947).

Sie sind alle schwer durchführbar und zu umständlich für die Herstellung von Corticosteron und De- hydrocorticosteron im technischen Massstab.

Es wurde nun gefunden, dass Cortico- steron und Dehydrocorticosteron bzw. deren Ester leicht erhalten werden können, aus gehend von Sarmentogenin oder von Sar- mentocymarin, die verhältnismässig einfach aus gewissen Strophantus-Samen gewonnen werden können.

Aus dieser überraschenden Tatsache kann der Schluss gezogen werden., dass die im Jahr 1936 von Tschesehe (Ber. Deutsche Chem. Ges. 69. 2499)) aufgestellte Formel I für Sarmentogenin sehr wahrschein lich durch die Formel II ersetzt werden muss, denn eine .Substanz mit einer Isokonfiguration beim Kohlenstoffatom 9 und mit einer Struk- tur des Ringes E, die nicht leicht überführ bar ist.

in die für die Rindenhormone charak teristische Ketolgruppe am Kohlenstoffatom 17, würde nur sehr geringe Möglichkeiten er öffnet haben zur Herstellung von Cortieo- steron oder Dehydrocorticosteron.
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Nicht.

nur Sarmentogenin und Sarmento- cymarin, sondern auch solche Derivate nie Sarmentogenon sowie Ester und .Äther ge- nannten Substanzen können als Ausgangs stoffe dienen für die Herstellung der genann ten Nebennierenrinden-Hormone. Das Öffnen der Doppelbindung im Ring E einer Substanz. nach Formel II, das heisst von Sarmento- genin, Sarmentocymarin oder eines Esters derselben,

kann vorteilhaft durch Ein .ir- kung von Ozon erfolgen. Es können jedoch auch andere Oxydationsmittel, zum Beispiel. Kaliumpermanganat oder Chromsäure, ver wendet werden, wobei auch die Hydroxyl- gruppen an den Kohlenstoffatomen 3 und 11 zu Ketogruppen oxydiert werden können.

Die Ketolgruppe am Kohlenstoffatom 17 lässt sich durch Verseifung freilegen und die Hydroxlgruppe am Kohlenstoffatom 14 durch Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels beseitigen, unter Einführung einer Doppel bindung. Man kann so beispielsweise Pregnen- 14-triol-3,11,21-on-20 erhalten, welches durch Acetylierung, Hydrierung und Oxydation 21- Acetoxy - pregnan-trion-3,11,20 ergibt.

Diese Substanz wurde bereits von A. Lardon und T. Reichstein (Helv. Ghim. Acta. 26. 7-17. 1943) auf anderem Wege hergestellt. Sie ist ein wichtiges Zwischenprodukt, da sie durch Einführung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und ö in der von genannten Autoren beschriebenen Weise in 11- Dehydrocorticosteron - acetat übergeführt werden kann.

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Gegenstand des Patentes ist ein. Verfahren zur Verstellung von 21-Acetoxy -pregnan-trio:i- (3,11,20), welches dadurch gekennzeichnet ist.

class im Ring E des Sarlnentogenins die C,C- Doppelbindung durch oxydierende Mittel ge sprengt, die Ketolgruppe am Kohlenstof f- atom 17 durch Verseifung des Reaktionspro duktes freigelegt, die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 14 durch Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels, unter Bildung einer Doppelbindung beseitigt,

sodann die Ketolgruppe acetyliert und das als Zwi schenprodukt erhaltene Pregnen - (14) - t.riol- (3,11,21)-on-(20)-acetat-21 durch Hydrierung und Oxydation in das gewünschte 21- Acetoxy- pregnan-trion-3,11,20 übergeführt wird.

Die Beseitigung der Hy droxylgruppe am Kohlenstoffatom 14 durch Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels kann geschehen beispielsweise durch Erhitzen allein oder mit Pyridin, ferner mittels anorganischer Säuren, zum Beispiel alkoholische Salzsäure, mit Phos- phoroxychlorid in Pyridin, oder mit karbon- sauren Salzen, wie Silber- oder Kaliumaeetat. Eine derartige Abspaltung wurde bereits be schrieben in dem Schweizer Patent Nr. 270450.

Wird das Clyoxylsäure-Derivat (Formel 1I) mit verdünnter -LNIineralsälire erhitzt, so erhält man in einem Arbeitsgang das Pregnen- (14)-triol-(3,11,21)-on-(20) (Formel IV).

<I>Beispiel:</I> 1 g Sarmentogenin vom Schmelzpunkt 365 C -wurde in heissem üthylacetat aufgelöst und die Lösung schnell auf -80 C abgekühlt; sodann wurde im Verlaufe von 20 Minuten im ganzen 400 em3 trockener ozonisierter Sauerstoff (4,5 % Ozongehalt) durchgeleitet. Die blauviolette Lösung blieb während wei teren 20 Minuten bei einer Temperatur von -80 C stehen, wobei die Färbung erhalten blieb, und wurde dann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.

Hier, sowohl wie bei den folgenden Arbeitsstufen, wurde sorgsam darauf geachtet, dass das Material vor Verunreinigung insbesondere durch Gummi partikel geschützt blieb. Die eingeengte Lösung wurde zur Zerset zung des gebildeten Ozonids unter Umschüt- teln allmählich mit 10 em3 Eisessig und Zink staub versetzt. Hierbei wurde Wärme ent wickelt, so dass durch äusserliches Kühlen die Temperatur des Reaktionsguts auf 30 bis 35 C gehalten wurde. Sobald ein Tropfen der Lö sung feuchtes Jodkaliumstärke Papier nicht.

mehr bläute, wurde sie abfiltriert, mit Chloro form nachgewaschen und im Vakuum einge engt. Der Rückstand -wurde in Chloroform aufgenommen, einige Male mit eiskaltem Was ser ausgewaschen, mit einer kalten Natrium- karbonat.lösung behandelt, nochmals mit eis kaltem Wasser in sehr geringer Menge ausge waschen, sodann über entwässertem Natrium sulfat getrocknet und eingedampft.

Es wurde ein farbloser Rückstand in einer Ausbeute zwischen 0,91 und 1,0 g erhalten, der stark reduzierend auf eine alkalische Lö sung von Silberdiamin einwirkte.

Das erhaltene Glyoxylsäitre-Derivat der Formel 1I wurde in 20 em3 Äthanol aufgelöst und am Rüekflusskühler eine halbe Stunde mit. 1 em3 konzentrierter Salzsäure erhitzt. Nach Zusatz von 10 em3 Wasser wurde der Alkohol im Vakuum abdestilliert, die Lösung noch mals 10 Minuten auf eine Temperatur von 70 C erhitzt, sodann abgekühlt und wieder holt mit Chloroform ausgeschüttelt.

Die Chloroformlösung wurde mehrmals mit etwas gesättigter Kaliumbikarbonatlösung ausgewa schen und bei einer Temperatur von 0 C im Vakuum vollständig eingedampft. Als Rück stand wurde eine gelblich gefärbte glasige Masse in einer Ausbeute von ungefähr 0,7 g erhalten, das Rohprodukt der Formel IV.

Die partielle Acetylierung des genannten Rohproduktes wurde ausgeführt durch Auf lösen der Masse in 2 bis 3 em3 absolutem Dio- xan, Zusatz von 0,4 cm3 Pyridin, und nach Abkühlung der Mischung auf -20 C, von 0,29 ems Acetanhydrid. Die Lösung blieb unter Ausschluss von Feuchtigkeit eine Stunde bei -20 C, dann weitere 16 bis 24 Stunden bei 0 C und schliesslich eine weitere Stunde bei 15 bis 20 C stehen. Die Aufarbeitung nach üblichen Methoden lieferte das rohe Mono- acetat (Formel V) in einer Ausbeute von etwa 0,8 g.

Das eben genannte Produkt wurde in 10 cms reinstem Eisessig aufgelöst und die Lösung zwecks Entfernung von Katalysator- Giften über Aktivkohle abfiltriert, die vorher mehrmals mit heissem Wasser und Eisessig ausgewaschen wurde. Nach Zusatz von<B>0,2g</B> Platinoxyd zum Filtrat wurde die Lösung so lange in einer Wasserstoffatmosphäre geschüt telt bis mindestens so viel Wasserstoff adsor- biert war, um 1 Mol H2 zu addieren und den Katalysator zu reduzieren.

Die Lösung wurde filtriert, mit etwas Eisessig nachgewaschen und sodann eine Lösung von 0,4 g Chrom trioxyd in 1 cm3 Wasser und 8 ems Eisessig zugesetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden der Ruhe überlassen bei einer Temperatur von 15 bis 20 C.

Es wurde eine Probe auf freie Chromsäure gemacht. Falls keine freie Chromsäure nach weisbar war, wurde in solchem Ausmass mehr Chromsäurelösung zugesetzt bis nach 4 Stun den eben noch freie Chromsäure nachweisbar war.

Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Sirup eingedampft, etwas Wasser zugesetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Der erhaltene Extrakt wurde mit etwas verdünnter Schwe felsäure ausgewaschen, sodann mit verdünn ter Sodalösung nachgewaschen und darauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdunsten des Äthers wurde als Rück stand eine farblose Masse in einer Ausbeute von ungefähr 0,65 g erhalten. Diese wurde in Benzol-Petroläther aufgelöst.

Nach Chromato- graphie über 20 g Aluminiumoxyd, Eluier en mit absolutem Benzol und Umkristallisieren aus Äther-Petroläther wurde das 21-Aeetoxy- pregn.an-trion-3,11,20 (Formel VIII) in Ge stalt von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 151 bis 153 C erhalten. Diese Substanz ist identisch mit der bereits von A. Lardon und T. Reichstein auf anderem Wege erhaltenen Verbindung (Helv. Chim. Acta.26.747.1943).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 21-Acetoxy- pregnan-trion-(3,11,20), dadurch gekennzeieh_ net, dass im Ring E des Sarmentogenins die C,C-Doppelbindung durch oxydierende -Mittel gesprengt, die Ketolgruppe am Kohlenstoff- atom 17 durch Verseifung des Reaktionspro duktes freigelegt,

die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 14 durch Einwirkung eines %vasserabspaltenden Mittels, unter Bildung einer Doppelbindung beseitigt, sodann die Ketolgruppe acetyliert und das als Zwi schenprodukt erhaltene Pregnen - (14) - triol- (3,11,21)-on-(20)-acetat-(21) durch Hydrie rung und Oxydation in 21-Acetoxy-pregnan- trion-(3,11,20) übergeführt wird. UN TER AN SPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss als oxydierendes Mittel zur Sprengung der C,C-Doppelbindung im Ring E des Larmentogenins Ozon veren det wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Glyoxylsäure- Derivat (Formel 1I) durch" Erhitzen mit ver dünnten Mineralsäuren in das Pregnen-(14)- triol-(3,11,21)-on-(20) übergeführt wird.