CH380116A

CH380116A - Verfahren zur Herstellung neuer Cyclosteroide

Info

Publication number: CH380116A
Application number: CH721063A
Authority: CH
Inventors: Jeger Oskar Dr Prof
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-06-18
Filing date: 1958-06-18
Publication date: 1964-07-31

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer     Cyclosteroide       Es wurde gefunden, dass man in guter Ausbeute       18,20-Cyclo-20-oxo-Verbindungen    der 5a- oder     5fl-          21-Nor-pregnanreihe    erhalten kann, wenn man       18,20-Cyclo-20-hydroxy-Verbindungen    der 5a- oder       5i>-Pregnanreihe    dehydratisiert und in den gebildeten       .i        20-18,20-Cyclo-steroiden    die Doppelbindung in       20,21-Stellung    unter Oxydation spaltet.  



  Das Verfahren ist im folgenden     Teilformelschema     veranschaulicht:  
EMI0001.0011     
    Verfahrensgemäss spaltet man in erster Reaktion  Wasser ab. Dazu verwendet man vorzugsweise de  hydratisierende Mittel, wie     Thionylehlorid,        Phosphor-          oxychlorid,        Methansulfochlorid    usw., in Gegenwart  basischer Stoffe, z. B.     Pyridin,        Collidin    und derglei  chen.

   Die Wasserabspaltung lässt sich auch durch  Behandlung mit     Bromaeetamid-oder        Bromsuccinimid-          Pyridin    und anschliessende     Schwefeldioxyd-Behand-          lung    bzw. durch     überführung    in     20-O-Acyl-Derivate     und durch Pyrolyse erreichen, wobei die     20-Sulfon-          säureestergruppen,    z.

   B.     Tosylate    oder     Mesylate,    auch    durch     Umsetzung    mit einer Lösung von     Lithium-          chlorid    in     Dimethylformamid    abgespalten werden  können. Die Wasserabspaltung lässt sich auch mittels  saurer Silikate, z. B.     Fullererde,    durchführen. Die       Wasserabspaltungsprodukte    sind     418(20)-18,20-Cyclo-          und    d     20(21)_18,20-Cyclo-steroide    der 5a- oder 5ss  Pregnonreihe.  



  Die Aufspaltung der     20,21-Doppelbindung        unter     Oxydation kann in für die Spaltung von Doppelbin  dungen unter Oxydation allgemein bekannter Weise  erfolgen. .So können die durch     Einwirkung    von Ozon  erhaltenen     Ozonide    reduktiv, z. B.     mit    Zink und  Essigsäure,     gespalten    werden. Es ist aber auch mög  lich, die Doppelbindung zu     hydroxylieren,    z. B. durch  Einwirkung von     molaren    Mengen     Osmiumtetroxyd,     und die entstandenen Glykole mit     Perjodsäure,    Blei  tetraacetat oder     Natriumwismuthat    zu spalten.

   Die  Aufspaltung der Doppelbindung kann auch in der  Weise durchgeführt werden, dass man die Oxydation  mit einem     Alkalimetallperjodat,    z. B.     Natriumper-          jodat,        in,    Gegenwart einer katalytischen Menge       Osmiumtetroxyd    unter Zusatz eines     Alkalisalzes        einer          Carbonsäure,    z. B.     Kaliumacetat    in     einem        wässrigen     Medium,     durchführt.     



  Die als     Ausgangsstoffe    dienenden     18,20-Cyclo-          20-hydroxy-Verbindungen    der 5a- oder     5ss-Pregnan-          reihe    können gemäss dem     Verfahren    des belgischen  Patentes Nr. 579770, hergestellt werden.  



  Die Verfahrensprodukte können ausser den ge  nannten     Substituenten    weitere     Substituenten    auf  weisen, wie freie oder funktionell abgewandelte       Hydroxy-    oder     Oxogruppen,    Halogene,     Alkyl-    wie       Methylgruppen,    z. B. in den Stellungen 1, 2, 3, 4, 5,  6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 1.6, 17 und 19.

   Sie- können  im Ringsystem gesättigt sein oder Doppelbindungen  aufweisen, beispielsweise in einer oder mehreren der  Stellungen 4, 5, 9 (11), 11, 14 und 16.     .Als    funk-           tionell    abgewandelte     Hydroxy-    bzw.     Oxogruppen     kommen veresterte oder     verätherte        Hydroxygruppen     bzw.     ketalisierte    oder     enolisierte        Oxogruppen    oder       Oximino-,        Hydrazono-    oder     Semicarbazonogruppen     in Frage.  



  Die Verfahrensprodukte mit freien     Hydroxy-          und/oder        Oxogruppen    lassen sich in bekannter Weise  in ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Äther,     Enol-          ester,        Enoläther,        Acetale,    ihre entsprechenden     Thio-          derivate,    z. B.     Thioäther,        Thioacetale    und Ester von       Thiosäuren,    ferner Hydrazone und     Oxime    überführen.  



  Die als Endstoffe erhaltenen     18,20-Cyclo-20-oxo-          Steroide    können als Zwischenprodukte zur Herstel  lung von     18-hydroxylierten    Steroiden Verwendung  finden, die sich in     Aldosteron    oder     aldosteron-          ähnliche        18-oxigenierte        Steroide    nach an sieh be  kannten Methoden umwandeln lassen. Die     über-          führung    der Verfahrensprodukte in     Laktone    von       18-Hydroxy-äthiosäuren    z.

   B. kann mittels     Persäuren     erfolgen:  
EMI0002.0038     
    Diese     Laktone    können dann z. B. mit     Methylma.gne-          siumhalogeniden    umgesetzt werden, wobei     18,20-          Oxido-20-hydroxy-    bzw.     18-Hydroxy-20-oxo-steroide     der 5a- oder     5ss-pregnonreihe    erhalten werden.  



  Zwischenprodukte des vorliegenden Verfahrens  sind die     d'20-18,20-Cyclo-    und     18,20-Cyclo-20,21-          dihydroxy-Verbindungen    der     Sa-    oder     5/3-Pregnan-          reihe.     



  Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei  spielen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  300 mg     18,20-Cyclo-3j3-acetoxy-20-hydroxy-5a-          pregnan    vom F. 139-140 ,     [a]n    = + 15  (c = 0,77)  werden in 10 ml     Pyridin    :gelöst, 4,5 g     Phosphoroxy-          chlorid    zugegeben und das Gemisch während 2 Stun  den auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten  wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, in Äther  aufgenommen und mit     Natrium-Karbonat-Lösung     und Wasser gewaschen. Nach dem Einengen der       Atherlösung    resultieren 281 mg Öl.

   Durch     Chromato-          graphie    an einer Säule neutralen Aluminiumoxyds  (Akt. 11) werden mit     Petroläther    insgesamt 205 mg  Kristalle     eluiert,    die eine positive     Tetranitromethan-          preb--    zeigen und nach viermaligem     Umkristallisieren     aus     Äther-Methanol    und Sublimation im Hoch  vakuum bei 91  schmelzen,     [a]n    = + 40  (c = 0,79).

    1.     R.-Absorptionsspektrum    in     Tetrachlorkohlenstoff:     Banden bei 3065, 1731, 1670, 878     cm-1.    Es liegt  das d      - -18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen    vor.  



  574 mg     d         a-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen     werden     in    3 ml     Pyridin    gelöst und unter     Kühlung    mit    426 mg     Osmiumtetroxyd    versetzt. Nach 3tägigem  Stehen im Dunkeln bei Raumtemperatur wird wäh  rend 20 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet,  dann die Lösung vom ausgefallenen     Osmiumsulfid          abfiltriert    und der Rückstand mit viel     Pyridin    nach  gewaschen.

   Die dunkelbraune Lösung wird im Va  kuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand  an einer Säule aus neutralem Aluminiumoxyd  (Akt.<B>111)</B> durch     Chromatographie    gereinigt. Die mit  Äther und mit     Äther-Methanol-(10:1)-Gemischen          eluierten    Fraktionen (339<U>mg)</U> liefern nach vier  maliger Kristallisation aus     Methylenchlorid-Hexan     Kristalle vom F.     177-178 ,        [a]"    = + 4  (c = 0,57).

    1.     R.-Absorptionsspektrum:    Banden bei 3320, 3210,  1725, 1238 cm-'     (Nujol).    Es liegt das     18,20-Cyclo-          3,ss-acetoxy-20,21-dihydroxy-5a-pregnan    vor.  



  160 mg     18,20-Cyclo-3/3-acetoxy-20,21-dihydroxy-          5a-pregnan    werden in 24 ml Methanol und 6 ml       Pyri.din    gelöst und mit einer Lösung von 1 g     Perjod-          säure    in 4 ml Wasser versetzt. Nach     40minutigem     Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktions  gemisch in Äther aufgenommen, mit verdünnter Na  tronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft.

    Der Rückstand (132 mg) schmilzt nach dreimaliger  Kristallisation aus     Methylenchlorid-Hexan    bei 150 bis  151 ,     [a]n    = + 8  (o = 0,75). 1.     R.-Absorptionsspek-          trum    in Schwefelkohlenstoff: Banden bei 1778, 1735,  1245 cm-'. Es liegt das     18,20-Cyclo-313-acetoxy-20-          oxo-21-nor-5ct-pregnan    vor. Sein     2,4-Dinitrophenyl-          hydrazon    schmilzt nach     Umlösen    aus     Methylen-          chlorid-Hexan    bei 219-220 .  



  Beim     Umlösen    des     18,20-Cyclo-3j3-acetoxy-20-          oxo-21-nor-5a-pregnan    aus     Methylenchlorid-Metha-          nol    oder     wässrigem    Methanol erhält man das       18,20-Cyclo-3#,-acetoxy-20,20-dimethoxy-          21-nor-5        a-pregnan     vom F. 138-139 ,     [a]j,    _ + 77  (c = 0,57). 1.     R.-          Absorptionsspektrum    in Schwefelkohlenstoff: Banden  bei 1735 und 1245     cm-'.     



  Hydrolyse des     18,20-Cyclo-3/3-acetoxy-20-oxo-          21-nor-5a-pregnans    mittels 5     ss/figer        methanolischer     Kalilauge bei Raumtemperatur liefert das     18,20-          Cyclo-3j3-hydroxy-20-oxo-21-nor-5a-pregnan    vom  F. 113-114  (aus     Aceton-Hexan).    1.     R.-Absorptions-          spektrum    in Schwefelkohlenstoff: Banden bei 3500  und 1776 cm-'.  



  <I>Beispiel 2</I>  Gemäss den Angaben im Beispiel 1 lässt sich       :J5-18,20-Cyclo-3/3-acetoxy-20-hydroxy-pregnen    durch  Wasserabspaltung in das     _l5.=11-18,20-Cyclo-3/:-acet-          oxy-pregnadien    überführen. Letztere Verbindung lie  fert bei der     Hydroxylierung    das     .J5-18,20-Cyclo-3/3-          acetoxy-20,21-dihydroxy-pregnen,    das mittels     Perjod-          säure    zum     15-18,20-Cyclo-3j3-acetoxy-20-oxo-21-          nor-pregnen    gespalten wird.  



  Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt wer  den:  5,121 g     .J5-3/i-Acetoxy-20-keto-pregnen    werden  in 1 Liter     n-Hexan    gelöst und während 6 Stunden,      wie im belgischen Patent     N.r.579770    beschrieben,  belichtet.

   Das Lösungsmittel wird darauf eingedampft    und das zurückbleibende Öl an 130 g neutralem       Aluminiumoxyd    (Akt.<B>11)</B>     chromatographiert.     
EMI0003.0004     
  
    Fraktion <SEP> Lösungsmittel <SEP> ml <SEP> Eluat <SEP> Smp.''\ <SEP> Bemerkungen
<tb>  mg <SEP> <B>00c</B>
<tb>  1-5 <SEP> Petroläther-Benzol <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 1000 <SEP> 3119 <SEP> Öl <SEP> + <SEP> Ausgangsmaterial
<tb>  6-8 <SEP> Benzol <SEP> 600 <SEP> 555 <SEP> Öl
<tb>  9-12 <SEP> Benzol-Äther <SEP> 20:

   <SEP> 1 <SEP> 800 <SEP> 1286 <SEP> 142-l43 <SEP> Kristalle
<tb>  13-15 <SEP> Benzol-Äther <SEP> 1:1 <SEP> 600 <SEP> 218 <SEP> Öl
<tb>  16 <SEP> Äther <SEP> 200 <SEP> 21 <SEP> <B>Öl</B>
<tb>  17 <SEP> Methanol <SEP> 200 <SEP> 101 <SEP> Öl
<tb>  "\ <SEP> Nach <SEP> einmaliger <SEP> Kristallisation <SEP> aus <SEP> Äther-Hexan.       Die Fraktionen 1-5 bestehen zum grössten Teil  aus Ausgangsmaterial (3,12 g). Die mit Benzol  Äther-(20:1)-Gemisch     eluierte    Substanz (l,29 g)  schmilzt nach mehrmaligem     Umkristallisieren    aus         Äther-Hexan        konstant    bei 145-146 . [ab = - 65   (c = 0,78). 1.     R.-Absorptionsspektrum:    Banden bei  3600, 1723, 1256     cm-'    (Chloroform).

   Es liegt das       45-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-20@-hydroxy-pregnen    vor.    <I>Beispiel 3</I>  Analog den Angaben in Beispiel 1 lassen sich die folgenden Ausgangsstoffe in die entsprechenden Zwi  schen- und Endprodukte überführen:  
EMI0003.0012     
  
    Ausgangsstoffe:

   <SEP> Zwischen- <SEP> und <SEP> Endprodukte:
<tb>  d5-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy- <SEP> d5-20-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy  20-hydroxy-pregnen <SEP> pregnadien,
<tb>  d5-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy  20,21-dihydroxy-pregnen,
<tb>  45-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy  20-oxo-21-nor-pregnen,
<tb>  d5-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy- <SEP> d5#2o-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy  lla-acetoxy-20-hydroxy-pregnen <SEP> 11a-acetoxy-pregnadien,
<tb>  d5-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy  11 <SEP> a-acetoxy-20,21-dihydroxy-pregnen,
<tb>  45-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy  lla-acetoxy-20-oxo-21-nor-pregnen,       <I>Beispiel 4</I>  300 mg     18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-20-hydroxy-Sa-          pre.gnan    werden nach den Angaben von Beispiel 1       dehydratisiert.    Das erhaltene Rohprodukt,

   ein Ge  misch von     A20-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen     und     dls(2o)-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen,    wird  nach den Angaben von Beispiel 1 mit     Osmiumtetroxyd          hydroxyliert    und .das erhaltene     Hydroxylierungs-          produkt    mit     Perjodsäure        behandelt.    Die     chromato-          graphische        Auftrennung    des Reaktionsgemisches lie  fert neben dem     18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-20-oxo-21-          nor-5a-pregnan    das     3ss-Acetoxy-18,

  20-dioxo-5a-          pregnan,    das bei 161-166,5      schmilzt,        [a]D   <I>= + 24 </I>  (c = Ö,67).  



  <I>Beispiel 5</I>       d4-18,20-Cyclo-3-oxo-20-hydroxy-pre:gnen    wird  nach den Angaben     im    Beispiel 1 durch Wasserab  spaltung mittels     Phosphoroxychlorid-Pyridin    und  Spaltung der     20,21-Doppelbindung    (Osmium-         tetroxyd,        Perjodsäure)    in das     44-18,20-Cyclo-3.20-          dioxo-21        nor-pregnen    überführt.  



  Der     Ausgangsstoff    kann wie folgt hergestellt wer  den:  668 mg     45-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-20;-hydroxy-          pregnen    werden in 50     m15        o/o%ger        methanollischer    Kali  lauge während 2 Stunden auf     Rückflusstemperatur          erhitzt.    Nachdem auf Wasser gegossen worden ist,  wird mit Äther     extrahiert,        mit    Wasser neutral ge  waschen und die Lösung     eingedampft.    Es fallen  584 mg     Kristalle    an,

   deren     Smp.    nach viermaliger  Kristallisation aus     Methylenehlorid-Hexan    bei 224 bis  225  konstant bleibt.     [a]D    =-29  (c = 0,37). 1. R.  Absorptionsspektrum: Bande bei 3370     cm-1        (Nujol).     Es     liegt    das 45 -18,20 -     Cyclo    -     3ss,20e    -     dihydroxy-          pregnen    vor.  



  190 mg 45 -18,20 -     Cyclo    -     3ss,20e    -     dihydroxy-          pregnen    kocht man in 20     ml    Benzol mit 4 ml Aceton  und 400 mg     tert.-Aluminium-butylat    während 16      Stunden am     Rückfluss.    Die Reaktionslösung wird  darauf mit     Äther    verdünnt und     die    ätherische Lösung  mit     verdünnter    Schwefelsäure und Wasser gewaschen.

    Das resultierende Rohprodukt wird wiederholt aus       Aceton-Hexan        kristallisiert    und     schmilzt    konstant bei  l91-192 .     [a]n    = + 130  (c = 0,77). I.     R.-Absorp-          tionsspektrum:    Banden bei 3620, 1668, 1622     cm-1          (Chloroform).        UV.-Absorptionsspektrum    (in Fein  sprit): bei 243     my    (log a = 4.16). Es     liegt    das       44-18,20-Cyclo-3-oxo-20-hydroxy-pregnen    vor.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 18,20-Cyclo-20- oxo-steroiden der 5a- oder 5ss-21-Nor-pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man 18,20-Cyclo-20- hydroxy-steroide der 5a- oder 5/')-Pregnanreihe de hydratisiert und in den erhaltenen J=0-18,20-Cyclo- steroiden die 20,21-Doppelbindung unter Oxydation aufspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Dehydratisierung durch Erwärmen mit Anhydriden organischer Carbonsäuren durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene 18,20-Cyclo-20- oxo-steroide der 21-Nor-pregnanreihe, welche Hy- droxy- und,'oder weitere Oxogruppen aufweisen, mit veresternden und;

oder veräthernden Mitteln behan delt.