Procédé de préparation d'un amino-alcool tertiaire. La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation de 1-(N-pipéridyl)-3-phé- nyl-hexanol-(3). Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant anhydre, l'oméga- (N-pipéridyl)-propiophénone avec une quantité supérieure à un équivalent molécu laire d'un halogénure de n-propyl-magnésium, qu'on hydrolyse le mélange réactionnel et qu'on isole l'alcool tertiaire ainsi obtenu.
Le produit obtenu est solide et fond, à l'état pur, ,@ 93,1 à 94 C. Il correspond à la formule
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Le composé préparé suivant l'invention forme aisément des sels cristallisés, tels que le chlorhydrate, le nitrate, le citrate, etc., par réaction de l'amino-alcool libre, en solution, avec' l'acide voulu. C'est ainsi que le chlor- hydrate, par exemple, se forme aisément et est soluble dans l'eau.
Certains sels sont même tellement solubles .dans l'eau qu'ils sont extrê mement hygroscopiques et qu'ils doivent être manipulés avec précaution sous leur forme cristallisée. En solution aqueuse, ils présen tent la propriété précieuse de rester stables pendant longtemps. Les sels sont par suite très utiles pour l'application pharmaceutique.
Il est remarquable que le composé pré paré suivant l'invention présente des pro- priétés antispasmodiques, si l'on considère qu'il lui manque le groupe ester jusqu'alors considéré -comme nécessaire.
Le composé préparé suivant l'invention semble actif à la fois contre le spasme direct et le spasme neurotropique; il est particulière- ment efficace contre ce dernier. En plus, de son activité qui,est remarquablement élevée, puisqu'il est plus actif que l'atropine, il se caractérise par une toxicité remarquablement faible. Si l'on envisage le rapport -de ces deux facteurs, activité et toxicité, comme un indice thérapeutique, il est donc beaucoup plus favo= rable que l'atropine.
Comme le premier stade de la réaction doit être effectué dans des conditions qui ne conduisent pas à l'hydrolyse, on a constaté qu'un éther dialcoylique, par exemple les éthers diéthylique, dibutylique, etc., ou un mélange de benzène et de pyridine" consti tuent des solvants entièrement satisfaisants, pourvu qu'ils soient anhydres.
De préférence, on effectue la réaction en ajoutant une solution de la cétone à une solu tion de l'halogénure, à une vitesse assurant le maintien de l'ébullition à reflux, sans refroi dissement ni chauffage extérieurs.
La proportion -de réactif de Grignard uti lisée exerce aussi une influence sur le rende ment. Il semble que la cause en soit la for mation d'un complexe qui se dissocie lors de l'hydrolyse. On pense que c'est poux cette raison qu'une partie du réactif n'est plus dis- ponible pour la suite de la réaction.
Quoi qu'il en soit, en augmentant la proportion du réactif de Grignard notablement au-delà de la quantité équimoléculaire, on obtient en géné ral un rendement nettement amélioré. Néan- moins, au-delà de deux équivalents molécu laires, toute nouvelle augmentation de la pro portion utilisée diminue sensiblement le ren dement final. La proportion de deux molé cules de réactif de Grignard par molécule de cétone environ semble donc être la plus favo rable.
Dans l'exemple suivant, qui illustre l'in vention, toutes les proportions sont données en poids, sauf indication contraire.
<I>Exemple:</I> A une solution éthérique froide de bro mure de n-propyl-magnésium (préparée à par tir de 274 parties de bromure n-propylique, 48,6 parties de tournures de magnésium et 800 parties en volume d'éther éthylique ab solu), on ajoute, sous agitation et en 25 minu tes, une solution sèche de 217 parties d'oméga- (N-pipéridyl)-propiophénone dans 800 parties en volume d'éther.
On agite le mélange réac tionnel pendant environ 1 heure, et on le laisse reposer à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement arrêtée. On refroidit brusquement le mélange réactionnel 'dans un bain de glace, et on l'hydrolyse par addition lente de 600 parties en volume d'acide chlorhydrique 5 N. Le pré- cipité formé est recueilli sur un filtre, séché à l'air et redissous dans 2.500 parties d'eau à 85 . On traite la solution avec du charbon. décolorant et on la clarifie par filtration.
On refroidit le filtrat jusqu à ce qu'il se trouble et on le rend basique au moyen d'ammoniaque. On recueille sur un filtre le précipité de 1-(N- pipéridyl)-3-phényl-hexanol-(3) et on le puri fie -par recristallisation dans l'alcool dilué; lorsqu'il est pur, il fond à 93 1 à 94 C (tem pérature non corrigée) en se ramollissant au préalable à 92 2 C. Il forme un chlorhydrate qui fond à 202 à 203 5 C (non corrigé) avec une légère décomposition.
Process for the preparation of a tertiary amino alcohol. The present invention relates to a process for the preparation of 1- (N-piperidyl) -3-phenyl-hexanol- (3). This process is characterized in that omega- (N-piperidyl) -propiophenone is reacted in an anhydrous solvent with an amount greater than one molecular equivalent of an n-propyl-magnesium halide, than the reaction mixture is hydrolyzed and the tertiary alcohol thus obtained is isolated.
The product obtained is solid and melts, in the pure state, @ 93.1 to 94 C. It corresponds to the formula
EMI0001.0012
The compound prepared according to the invention readily forms crystalline salts, such as hydrochloride, nitrate, citrate, etc., by reaction of the free amino alcohol, in solution, with the desired acid. Thus, the hydrochloride, for example, is easily formed and is soluble in water.
Some salts are even so soluble in water that they are extremely hygroscopic and must be handled with care in their crystalline form. In aqueous solution, they have the valuable property of remaining stable for a long time. The salts are therefore very useful for pharmaceutical application.
It is remarkable that the compound prepared according to the invention exhibits antispasmodic properties, if one considers that it lacks the ester group hitherto considered necessary.
The compound prepared according to the invention appears to be active against both direct spasm and neurotropic spasm; it is particularly effective against the latter. In addition to its activity, which is remarkably high, since it is more active than atropine, it is characterized by remarkably low toxicity. If we consider the ratio of these two factors, activity and toxicity, as a therapeutic index, it is therefore much more favorable than atropine.
As the first stage of the reaction should be carried out under conditions which do not lead to hydrolysis, it has been found that a dialkyl ether, for example, diethyl, dibutyl, etc., ethers or a mixture of benzene and pyridine "Are entirely satisfactory solvents, provided they are anhydrous."
Preferably, the reaction is carried out by adding a solution of the ketone to a solution of the halide, at a rate ensuring the maintenance of the boiling under reflux, without external cooling or heating.
The proportion of Grignard reagent used also has an influence on the yield. It seems that the cause is the formation of a complex which dissociates during hydrolysis. It is believed that this is the reason why part of the reagent is no longer available for the rest of the reaction.
In any event, by increasing the proportion of the Grignard reagent notably beyond the equimolecular amount, a markedly improved yield is generally obtained. Nevertheless, beyond two molecular equivalents, any further increase in the proportion used appreciably decreases the final yield. The proportion of approximately two molecules of Grignard reagent per molecule of ketone therefore appears to be the most favorable.
In the following example, which illustrates the invention, all the proportions are given by weight, unless otherwise indicated.
<I> Example: </I> To a cold etheric solution of n-propyl-magnesium bromide (prepared by drawing 274 parts of n-propyl bromide, 48.6 parts of magnesium turnings and 800 parts by volume ethyl ether (ab solu) is added, with stirring and over 25 minutes, a dry solution of 217 parts of omega-(N-piperidyl) -propiophenone in 800 parts by volume of ether.
The reaction mixture is stirred for about 1 hour, and allowed to stand at room temperature until the reaction is substantially stopped. The reaction mixture is suddenly cooled in an ice bath, and hydrolyzed by the slow addition of 600 parts by volume of 5N hydrochloric acid. The precipitate formed is collected on a filter, dried in air and. redissolved in 2,500 parts of water at 85. The solution is treated with charcoal. decolorizing agent and clarified by filtration.
The filtrate is cooled until cloudy and made basic with ammonia. The precipitate of 1- (N-piperidyl) -3-phenyl-hexanol- (3) is collected on a filter and purified by recrystallization from dilute alcohol; when it is pure, it melts at 93 1 to 94 C (uncorrected temperature) while softening beforehand at 92 2 C. It forms a hydrochloride which melts at 202 to 203 5 C (uncorrected) with a slight decomposition .