CH290888A

CH290888A - Verfahren zur Herstellung eines Additionsproduktes von Bisnor-5,7,9-cholatrien-22-al-3-on.

Info

Publication number: CH290888A
Authority: CH
Inventors: Company The Upjohn
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1949-08-23
Filing date: 1950-08-22
Publication date: 1953-05-31

Description


  Verfahren     zur    Herstellung eines Additionsproduktes von     Bisnor-5,7,9-cholatrien-22-al-3-on.       Es     wurde    eine neue Gruppe von Verbin  dungen gefunden, welche sich von     Bisnor-          cholatrien    ableiten und wertvoll sind für die  Herstellung von     Corticalsteroiden.    Diese neuen  Verbindungen lassen sich in bequemer und  wirtschaftlicher Weise herstellen,     und    zwar  durch     Ozonisierung    und anschliessende Zer  setzung von Additionsprodukten von     Dehy-          droergosten-3-on,    wobei die entsprechenden  Additionsprodukte von     Bisnor=5,

  7,9@(11)-chola-          trien-22-al-3-on    erhalten werden. Es kommen  in Betracht die     Additionsprodukte,    welche sieh  ableiten von     Maleinsäure,    deren     Anhydrid       und deren     Diestern    mit bis zu 8     gohlenstoff-          atome    enthaltenden, insbesondere     aliphatischen          Alkoholen,    wie     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-,        Iso-          propyl-,        Butyl-,        Isobutyl-,

          Octyl-    und     Benzyl-          alkohol    u.     a.m.    Die     Alkoholreste        können    allen  falls auch nicht reaktionsfähige     Substituenten,     wie zum Beispiel Halogen,     Metho$y,        Hydrosy          usw.,    tragen.  



  Die Herstellung der genannten Stoffe be  ruht auf einer selektiven     Ozonisierung    der  Additionsprodukte von     Dehydroergosten-3-on     der Formel  
EMI0001.0039     
    worin A das Additionsradikal bedeutet.  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  nun ein Verfahren zur Herstellung der Ver  bindung der folgenden Formel, welche als         Maleinsäureanhy        dr        id    - Additionsprodukt von       Bisnor    - 5, 7, 9 -     cholatrien-22-al-3-on    bezeichnet  werden kann:    
EMI0002.0001     
    wobei A den Rest
EMI0002.0002  
   bedeutet.

   Das  erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass das     Maleinsäureanhydrid-          Additionsprodukt    von     Dehydroergosten-3-on     der Formel:  
EMI0002.0006     
    durch     Behandlung    mit höchstens 1,5     Mol     Ozon pro     Mol    des Ausgangsstoffes in orga  nischer Lösung zwischen -80     und        -I-30     C  ozonisiert und das so erzeugte     22,23-Ozonid          reduktiv    zersetzt wird.  



  Die neue     Verbindung    stellt eine kristal  line Substanz dar, welche ein     Di=2,4-dinitro-          phenylhydrazon    vom     Schmelzpunkt    194 bis       200     C bildet, das in Essigsäure, Äthylalkohol  und     Äthylacetat    löslich, jedoch     in    Wasser und  in     Paraffinkohlenwasserstoffen    unlöslich ist.  



  Es hat sich     gezeigt,    dass die neue Verbin  dung u: a. wertvoll ist als     Zwischenprodukt     für die     Synthese    von Steroiden, welche     ain          11-Kohlenstoffatom    ein Sauerstoffatom ent  halten, das heisst also zum Beispiel von     Corti-          calhormonen,    die aus Naturprodukten nur  schwer zugänglich     sind.       Die Verbindungen, welche am in     11-Stel-          lung    befindlichen     Kohlenstoffatom        ein    Sauer  stoffatom enthalten,

   sind auf dem Gebiet der  Steroidforschung zufolge ihrer     biologischen          Wirksamkeit        (Corticalhormone        lind    gewisse  Derivate davon) besonders interessant, da sie  bekanntlich weitgehend andere biologische  Wirkungen zeigen als die keinen Sauerstoff  enthaltenden Steroide.  



  Man leitet     zweckmässig    Ozon oder auch  ozonisierten Sauerstoff so lange in die Lö  sung des Ausgangsstoffes ein, bis ungefähr  1 bis 1,25     Mol,    vorzugsweise 1,0 bis 1,1     Mol     Ozon pro     Mol    Additionsprodukt absorbiert  worden     sind.    Falls ein Lösungsmittel verwen  det wird, das selbst auch mit dem Ozon rea  giert, sind natürlich die dadurch .entstehenden  Verluste bei der     Berechnung    der einzufüh  renden Ozonmenge zu     berücksichtigen.    Die  Temperatur der Lösung wird während der       Ozonisierung    vorzugsweise zwischen -30 und       -7('0    gehalten.

   Zur Kühlung der Lösung  kann man zum Beispiel ein Bad von     festem     Kohlendioxyd in Aceton oder dergleichen ver  wenden. Manche der für     Ozonisierungen    üb  licherweise verwendeten Lösungsmittel, wie  zum Beispiel Chloroform,     Methylenchlorid,          Äthylenchlorid,        Tetrachlorkohlenstoff,    Essig  säure     usw.,    können auch im vorliegenden  Fall verwendet werden.  



  Bei der reduktiven Zersetzung des 22,23  Ozonids ist dafür zu sorgen, dass keine oxy  dierend wirkenden Stoffe zugegen sind, wie  sie etwa im Laufe der Umsetzung durch Zer  setzungsprodukte     des        Ozonids    gebildet werden  können. So muss verhindert werden, dass durch  die Zersetzung des     Ozonids    gebildeter Sauer  stoff unter Einwirkung etwa vorhandener  Feuchtigkeit     @#'rasserstoffperoxyd    bildet oder  dass molekularer     Sauerstoff    den gebildeten  Aldehyd oxydiert. Dies kann bequem dadurch  geschehen, dass das     Ozonid    in Eisessig durch  Zugabe von fein gepulvertem Zink oder mit.

    Wasserstoff in Gegenwart eines kolloidalen       Metalles,    wie zum Beispiel Silber, Platin oder  Palladium, als Katalysator zersetzt wird. Die  reduktive Zersetzung von Ozoniden ist an sich  gut bekannt [Rill und     Kelly,        Organie    Che-           mistry,    Seite 63,     Blackiston    Co., Philadelphia  (1943) ;     Gilman,        Organic        Chemistry,    2.

   Auf  lage, Seite 63,     John        Wiley        and        'Sons,    New  York     (1943);        Church    et     a1,    J. Am.     Chem.        Soc.     56, 176 bis 184     (1'934);        Long,        Chem.    Reviews  27, 452 bis 454 (1940) ].  



  Wie es bei der Zersetzung von Ozoniden  mit Zink üblich ist, sofern die     Ozonisierung     in andern (niedriger siedenden) Lösungsmit  teln als Eisessig durchgeführt wird, wird das  für die     Ozonisiertmg    verwendete Lösungs  mittel nach beendeter     Ozonisierung    zweck  mässig durch Zugabe von Eisessig und Ent  fernen des niedrig siedenden Lösungsmittels  durch     fraktionierte    Destillation ersetzt; das  Lösungsmittel kann auch durch vorsichtiges  Erwärmen unter vermindertem Druck vor  der Zugabe des Eisessigs entfernt werden.

    Nach der     Zersetzung    des     22,23-Ozonids    und  Entfernen des     Metalles    kann der Aldehyd  durch     Verdünnen    der     Eisessiglösung    mit. Was  ser oder durch     eine    andere für die     Isolieriuig     von Aldehyden übliche Methode, zum Beispiel  durch Bildung eines     Aldehydderivates,    wie  das     2,4-Dinitro-phenylhydrazon,    isoliert wer  den.  



  <I>Beispiel:</I>  Eine Lösung von 4,64 g des     Maleinsäure-          anhydrid-AdditionsprodLd-,tes    von     Dehydro-          ergosten-3-on    der angegebenen Formel in  100     cm3        Methylenchlorid    wird auf etwa  -70  C gekühlt und ozonisiert, bis 500     ems     (110     1/o    der theoretischen Menge) Ozon absor  biert worden sind.

   Dann versetzt man mit  45     ems    Eisessig, entfernt das     Methylenchlorid     unter vermindertem Druck und versetzt mit  7 g fein verteiltem     Zink    in möglichst gleich  mässiger Weise innerhalb von 15 Minuten,  wobei man die Temperatur des Gemisches     zwi-          schen    etwa 15 und 20  C hält. Nach weiterem  15minütigem Rühren wird das Zink durch  Filtrieren entfernt und mit 45     ems    Eisessig  gewaschen. Die organischen Extrakte werden  vereinigt und mit 3 Volumen Wasser ver  dünnt, worauf sich das gewünschte Produkt  als gummiartiger Niederschlag ausscheidet.

    Löst man diesen Niederschlag in Alkohol und  behandelt man ihn mit 2,4-Dinitro-phenyl-         hydräzinhydrochlorid,    so erhält man      < das    dop  pelte     Dinitrophenylhydrazon    des.     Maleinsäure-          anhydrid-Additionsproduktes    von     Bisnor-5,    1,9  cholatrien-'22-al=3-on vom     @Schmelzpunkt    194  bis 200  C als kristallines Produkt.  



  Die Brücke A kann nicht nur durch di  rekte Anlagerung von     Maleinsäureanhydrid,     sondern zum Beispiel auch durch Erhitzen  des     -LVIaleinsäur        e-Additionsproduktes    für sich  allein oder zusammen mit einem     aliphatischen          Säureanhydrid    gebildet werden.  



       Beispielsweise    kann der Ausgangsstoff     wie     folgt hergestellt werden:  Eine Suspension von 5 g     Maleins'äureanhy-          drid-Additionsprodukt    von     Dehydroergosteryl-          acetat    in     7-5        ems    10prozentiger wässeriger Na  triumhydroxydlösung wird während 16 Stun  den bei     Zimmertemperatur    gerührt und hier  auf mit Wasser auf 2000     ems    verdünnt.

   Das  suspendierte Material löst sich     innerhalb    eini  ger Minuten auf, worauf die Lösung eine  Stunde stehengelassen und hierauf durch  Zugabe von 100     ems        3n-@Salzsäure    angesäuert  wird, wobei ein gummiartiger Niederschlag  entsteht. Beim Kristallisieren aus     Aceton-          Wasser    erhält man 4,54 g des     Maleinsäure-          Additionspr        oduktesvon    D     ehydroergosterolvom          Schmelzpunkt    163 bis 166  C. Durch weiteres       Umkristallisieren    steigt der Schmelzpunkt auf  169 bis. 173  C.  



  Einer Lösung von 2;,0 g dieses Stoffes in  40     ems    Eisessig werden 5.0     ems    1prozentiges       Chromsäureanhydrid    in Eisessig     portionen-          weise    innerhalb einer     ,Stunde    zugesetzt. Das  Reaktionsgemisch wird während einer halben  Stunde stehengelassen, worauf man eine  kleine Menge     Natriiunbisulfit    zusetzt und die  Lösung mit 150     cm3    Wasser verdünnt und  kühlt.

   Man erhält einen gummiartigen- Nie  derschlag, welcher mit Äther extrahiert     wird.     Die Ätherlösung wird mit verdünntem,     wäs..          serigem        Natriumhydroxyd    geschüttelt, wobei  man 2,86 g eines unlöslichen     Natriumsalzes     erhält. Das     Natriumsalz    des     Maleinsäure-          Additionsproduktes    von     Dehydroergosten-3-on     wird mit einem Gemisch von Salzsäure und  Aceton behandelt, wonach die freie Säure      aus einem     Äther-Hexan-Gemisch    auskristalli  siert wird.  



  Eine Lösung von 5;5 g des     Maleinsäure-          Additionsproduktes    von     Dehydroergosten-3-on     in 120     cm3        Essigsäureanhydrid    wird unter       Rückfluss    während 2 Stunden erhitzt und das       Essigsäureanhydrid    hierauf im Vakuum durch       Destillation    entfernt, wobei man 5,48 g des       Maleinsäureanhydrid-Additionsproduktes    von       Dehydroergosten-3-on    als nichtkristallisiertes  Harz erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung des Maleinsäure- anhydrid-Additionsproduktes von Bisnor-5;7,9- cholatrien-22-al-3-on der Formel: EMI0004.0017 worin A den Rest EMI0004.0018 bedeutet, da durch gekennzeichnet, dass das Maleinsäure- anhydrid-Additionsprodukt von Dehydroergo- sten-3-on der Formel:

EMI0004.0023 mit höchstens 1;5 Mol Ozon pro Mol des Aus gangsstoffes in organischer Lösung bei einer Temperatur zwischen -80 und -h3'0 C ozoni siert und das so erzeugte 22,23-Ozonid reduk- tiv zersetzt wird. Die neue Verbindung stellt eine kristalline Substanz dar, welche ein Di-2,4-dinitro-phenyl- hydrazon vom Schmelzpunkt 194 bis 200 C bildet, das in Essigsäure, Äthylalkohol und Äthylacetat löslich, jedoch in Wasser und in Paraffinkohlenwasserstoffen unlöslich ist.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Ozonisierung zwischen -30 und -70 C vorgenommen wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Ozonid mit gepulvertem Zink in Eisessig zersetzt wird.