CH291196A

CH291196A - Verfahren zur Herstellung eines 2,6-Dijod-diphenyläthers.

Info

Publication number: CH291196A
Authority: CH
Inventors: Glaxo Laboratories Limited
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1949-09-08
Filing date: 1950-09-05
Publication date: 1953-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines 2,6-Dijod-diphenyläthers. Es wurde ein neues Verfahren ermittelt, gemäss welchem man 2,6-Dijod-diphenyläther der Formel
EMI0001.0007
in welcher Z Wasserstoff oder. einen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Allzylrest, Y Wasserstoff oder eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe, bei spielsweise eine Acetyl- oder Benzoylgruppe,

und R eine Hy droxylgruppe oder eine ge schützte Hydroxylgruppe, z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Benzyloxy-, Acetoxy- oder Benzoyl- oxygruppe, bedeutet, herstellen kann. Verbin dungen dieser Art eignen sich für die Syn these des Thyroxins.

Im Schweiz. Patent Nr. 277300 ist ein Ver fahren zur Herstellung des 3,5-Dijod-4-(4'- m etlioxy - phenoxy) - N-acetyl-l-phenyl - alanin- äthylesters beschrieben, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass man den 1-3,5-Diamino- 4- (4'-methoxy-phenoxy)

- N - acetyl - phenyl-ala- nin-ätliylester mit einem Nitrit und konzen trierter Schwefelsäure und die erhaltene Te- trazoverbindung hierauf mit einer wässerigen Lösung eines Jodids eines ein Atomgewicht von höchstens 63,57 aufweisenden Metalles der 1.. Gruppe des periodischen Systems behan delt, wobei die Tetrazotierinmg zum Beispiel in Lösung in Eisessig und/oder sirupöser Phosphorsäure erfolgen kann.

Es wurde nun gefunden, dass die Zerset- zung der oben genannten und analoger Te- trazoverbindungen glatter und mit höherer Ausbeute erfolgt, wenn sie in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, in welchem der gewünschte Dijod-diphenyl- äther löslich ist, durchgeführt wird. Auf diese Weise wird der Dijod-diphenyläther sogleich aus der wässerigen Lösung extrahiert, wo durch die Gefahr der Zersetzung und anderer Nebenreaktionen, die zur Bildung von teeiigen Nebenprodukten führen, stark vermindert wird.

Man kann somit 2,6-Dijod-diphenyläther der eingangs angegebenen Formel bequem da durch herstellen, dass ein Diamino-diphenyl- äther der Formel:
EMI0002.0001
in Lösung in Eisessig und/oder sirupöser Phosphorsäure mit konzentrierter Schwefel säure und einem Nitrit in Abwesenheit von Wasser behandelt und die entstandene Te- trazoverbindung mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetalljodids in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö sungsmittels, in welchem der 2,

6-Dijod-diphe- nyläther löslich ist, zersetzt wird.

Zweckmässig führt man die Zersetzung der Tetrazoverbindung in Gegenwart von freiem Jod durch. So kann man beispielsweise diese Zersetzung in befriedigender Weise mittels einer wässerigen Lösung von Natriumtrijodid ausführen.

Für die Tetrazotierung kommen haupt sächlich anorganische Nitrite, vorzugsweise Natriumnitrit, oder von aliphatischen Alkoho len mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen ab geleitete organische Nitrite, beispielsweise Amylnitrit, in Betracht.

Es wurde ferner festgestellt, dass es zweck mässig ist, ein mit Wasser nicht misehbares Lösungsmittel zu verwenden, das gegen die Einwirkung von Mineralsäuren und Diazo- niumverbindungen beständig ist und die ge wünschten Dijod-diphenyläther leicht löst..

Als Beispiele solcher Lösungsmittel sind
EMI0002.0020
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass der 3,5-Diamino-4-(4'-methoxy-phenoxy)-N-acetyl- 1-phenyl-alanin-äthylester in Abwesenheit von Wasser mit einem Nitrit und konzentrierter Schwefelsäure behandelt und die entstandene Tetrazoverbindung mit einer wässerigen Lö sung eines Alkalimetalljodids in Gegenwart. eines mit Wasser nicht mischbaren organi- Chloroform, Tetraehlorä.than, Methylendiehlo- rid, Benzol, Chlorbenzol und lthylendichlorid zu nennen.

Allgemein wird ein Lösungsmittel bevorzugt, dessen Siedepunkt nicht unter 40 C liegt.

Gemäss den Angaben in der Patentsehrift Nr.277300 kann bei der Tetr#azotierung eine Lösung des Diamins in Essigsäure in eine Lösung des Nitrits in Schwefelsäure oder aber eine Lösung des Nitrits in Schwefelsäure in eine Lösung des Diamins in einem (Te- misch von Essigsäure und Schwefelsäure ein getragen werden.

Es wurde nun gefunden, dass sieh bei der Tetrazotierung höhere Aus beuten erzielen lassen, wenn eine Lösung des Diamins in einem Gemiseh von Schwefelsäure und Essigsäure und/oder sirupöser Phosphor säure in eine Lösung des Nitrits in demselben Säuregemisch eingetragen wird.

Die Tetrazotierung wird vorzugsweise bei einer zwischen -5 und 20 C liegenden Tem peratur ausgeführt. Es ist festzuhalten, dass es wichtig ist, das Vorhandensein von. Wasser während dieser Reaktion zrr vermeiden.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist. nun ein Verfahren zur Herstellung des bereits bekannten 3,5-Dijod-4-(4'-metlroxy-phenoxy)- N-aeetyl-1-phenylalanin-ätlry lester:s der Formel sehen Lösungsmittels, in welchem der End- stoff löslich ist, zersetzt wird.

Die Tetrazotierung wird vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäure und/oder sirupöser Phosphorsäure und bei Temperaturen zwi schen -5 und + 20 C durehgeführt, wobei man als organisches Lösungsmittel vorzugs weise Chloroform, Tetraehloräthan, Methylen- diehlorid, Benzol, Chlorbenzol oder Äthylen- diehlorid bzw. ein Gemisch solcher Lösungs mittel verwendet.

Gewöhnlich verwendet man als Nitrit aus Zweckmässigkeitsgründen Na- triumiiitrit, während die Zersetzung der Te- trazoverbindung zweckmässig mittels einer wässerigeil Lösung von Natriumtrijodid aus geführt wird. Die Tetrazotierung wird vorteil haft durch Zugabe einer Lösung des Diamins in einem Gemisch von Schwefelsäure mit Essigsäure und/oder sirupöser Phosphorsäure zu einer Lösung des Nitrits in demselben Säuregemisch bewerkstelligt.

Beispiel: Eine Lösung von 3,5-Diamino-4-(4'-me- t hoxy-plienoxy) -N-acetyl-l-phenylalanin-äthyl- ester (.10 g) in Essigsäure (80 eins) wird unter FMliren. in Schwefelsäure (40 ein?) eingetra gen, während die Temperatur zwischen 10 und ?0 C gehalten wird.

Diese Lösung wird im Verlaufe von etwa 2 Stunden tropfenweise in eine durch vorsichtiges Verdünnen einer Lö sung von Natriumnitrit (17,5 g) in konzen trierter Schwefelsäure (l25 cm3) mit Eisessig (250 ein-) bei etwa 0 C hergestellte, gerührte und gekühlte (-2 bis 0 C) Lösung eingetra- Iren. Nach beendeter Zugabe der Diaminlösung wird die orange gefärbte Lösung während 1 Stunde bei 0 C gerührt und dann ziemlich rasen aus einem gekühlten Tropftrichter in eitle eine Sellieht von Chloroform (250 cm3) bedeckende,

kräftig gerührte Lösung von Na- ti-iniizjoclid (80 g), Jod (67 g) und Hainstoff (10 g) in Wasser (1300 em3) eingetragen, wo bei nicht gekühlt wird, so dass die Tempera tur auf etwa 40 C steigt. Das Rühren wird während 1 Stunde nach beendeter Zugabe fortgesetzt, worauf die Chloroformschieht ab getrennt wird. Die wässerige Schicht. zusam- nien mit etwas ungelöstem Jod wird zweimal finit Chloroform gewaschen.

Die Chloroform- lösung,en erden vereinigt. und mit Wasser gewasehen. Das freie Jod wird aus der Chloro- fnrmlösung durch Llbersehiehten derselben mit einer wässerigen Lösung von Natriumsulfat (100 g) und Einleiten von Schwefeldioxyd entfernt. Die Lösung wird erneut mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wo bei ein fester Rückstand zurückblieb. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt die Di- jodv erbindung bei 143 bis 144 C.

Gefunden: C 39,4, H 3,5, N 2,3, J 41,8; für C20H2105NJ2.

Berechnet: C 39,4, H 3,5, N 2,3, J 41,7%; [ajD = -I- 30,8 (c = 6,04 in Dioxan). ' Ausbeute 51,5 g, 82%. Der 3,5-Diamino-4-(4'-methoxy-phenoxy)- N-acetyl-l-phenyl-alanin-äthylester kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 3,5-Dinitro-4-(4'-methoxy- phenoxy) - N-acetyl-l-plienyl - alanin - äthylester (106 g) in Methanol (1 Liter) wird bei Raum temperatur unter 70 at Druck in Gegenwart von palladisierter Kohle (10%, 6 g) hydriert. Während aller nachfolgender Operationen wird die Luft mittels Kohlendioxyd ferngehal ten.

Die Lösung wird warnt (50 C) filtriert, worauf der Katalysator mit warmem Metha nol (200 cm3) gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne einge dampft wird, wobei die Temperatur so tief wie möglich gehalten wird. Der gummiartige Rückstand wird in warmem Alkohol (etwa 100 cm3) gelöst.

Beim Kühlen scheidet sich das Diamin (87 g, 95%) in Form weisser Kri- stalle ab. Das bei den ersten Versuchen erhal tene Material schmilzt bei 73 bis 75 C, er starrt wieder bei einer höheren Temperatur und. schmilzt schliesslich bei 135 bis 136 C. Beim Stehen gehen die Kristalle spontan in die höher schmelzende Form über. Bei spä teren Versuchen wurde ausschliesslich diese Form erhalten.

Gefunden: C 61,8, H 6,4, N10,65; berechnet für C202505-3 : C 62,0, H 6,45, N 10,85 %; [a] D = -I-42,4 (c = 0,94 in Dioxan).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dijod- 4- (4'-methoxy-phenoxy) - N-acetyl-1- phenylala- nin-äthylester der Formel EMI0004.0001 dadurch gekennzeichnet, dass 3,5-Diamino-4- (4'-methoxy - phenoxy)

-N - acety 1-1-pheny lala- nin-äthylester in Abwesenheit von Wasser mit einem Nitrit und konzentrierter Schwefel säure behandelt und die entstandene Tetrazo- v erbindung mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetalljodids in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö sungsmittels, in welchem der Endstoff löslich ist, zersetzt wird. UNTERANSPRÜCHE: 1.

Verfahren nach Patentansprneh, da durch gekennzeichnet, dass die Tetrazotierung in Essigsäure erfolgt. 2. Verfahrens nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Tetrazotierung in sirupöser Phosphorsäurelösung erfolgt. . Verfahren nach Patentanspruch, da 33 durch gekennzeichnet, dass die Tetrazotierung in einer Lösung von Essigsäure und sirupöser Phosphorsäure erfolgt.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Zersetzung der Tetrazoverbindung mittels einer wässerigen Lösung von Natrittmtri,jodid ausgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Nitrit Natritun- nitrit verwendet wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als organisches Lö sungsmittel Chloroform verwendet wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als organisches Lö sungsmittel Tetrachloräthan verwendet wird.

ä. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel Methylendichlorid verwendet wird. 9. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel Benzol verwendet wird. 10. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel Chlorbenzol verwendet wird. 11. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel Äthylendichlorid verwendet wird.

1?. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, daf.) die Tetrazotierung durch Zugabe einer Lösung des Diamins in einem Gemisch von Schwefelsäure und Essig säure zu einer Lösung des Nitrits in demsel ben Säuregemisch ausgeführt wird. 13. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Tetrazotierung durch Zugabe einer Lösung des Diamins in einem Gemisch von Schwefelsäure und sirtt- pöser Phosphorsäure zu einer Lösung des Ni trits in demselben Säuregemisch ausgeführt wird. 14.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Tetrazotierung durch Zugabe einer Lösung des Diamins in einem Gemisch von Schwefelsäure mit Essig säure und sirupöser Phosphorsäure zu einer Lösung des Nitrits in demselben Säuregemisch ausgeführt wird. 15. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, class die Tetrazotieruna bei einer zwischen -5 und ?0 C liegenden Temperatur ausgeführt wird.