CH293011A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Chinolinderivates. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen Chinolinderivates.Info
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Description
Verfahren zur Herstellung eines neuen Chinolinderivates. Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Chinolinderivates, nämlich des 4-Amino-6-(2'- amino - 6'-methyl -pyrimidyl-4'-amino )- chinal- din-1,1'-methoehlorids.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, da.ss man ein Salz eines Kations der Formel:
EMI0001.0012
in welcher der eine der Substituenten X und Y (hie Aminogruppe und der andere ein Äther- oder Thioätherrest ist, der Einwirkung von Ammoniak unterwirft und das Produkt mit einer das Chloridanion abgebenden Substanz behandelt.
Das Reaktionsprodukt ist eine schwach gelb gefärbte kristalline Substanz, die bei <B>316</B> bis 317 C (unter Zersetzung) schmilzt und trypanozide Wirksamkeit besitzt. Das neue Chinolinderivat soll als Heilmittel Ver wendung finden.
Die Umsetzung mit dem Ammoniak wird zweckmässig so ausgeführt, dass man die Reak- lionskomponenten zusammen in einem flüs sigen Lösungs- oder Verdünnungsmittel er- hitzt. Das Erhitzen wird vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist in den folgenden Beispielen, in welchen Teile Gewichtsteile bezeichnen, er läutert.
<I>Beispiel 1:</I> 20 Teile einen dureh Sättigen von Äthyl- alkohol mit Ammoniak bei 0 C hergestellten, Lösung und 1,8 Teile 4-Amino-6-(2'-methyl- thio-6'-m.ethyl-py rimidyl-4'-amino)-chinaldin- 1,1'-dimethjodid werden zusammen in einem geschlossenen Gefäss während 16 Stunden auf <B>1.35</B> bis 145 C erhitzt. Hierauf kühlt man das Gefäss ab, filtriert dessen Inhalt, verrührt. den festen Rückstand mit 50 Teilen Wasser und stellt das pli der Suspension durch Zu gabe von Chlorwasserstoffsäure auf 5 ein.
Man filtriert die Suspension und kristallisiert den festen Rückstand aus Wasser um. Man erhält nahezu farblose Kristalle von 4-Amino- 6 - (2' - amino - 6'- methyl -pyrimidyl - 4'- amino) - chinaldin-1,1'-dimethochlorid, welches bei 316 bis 317 C schmilzt.
Der in diesem Beispiel verwendete Aus gangsstoff kann wie folgt erhalten werden 52 Teile 4-Chlor-2-methylthio-6-methyl- pyrimidin, 158 Teile Dimethylsulfat und 300 Teile Nitrobenzol werden während 1 Stunde zusammen auf 90- bis 95 C erhitzt: Das Ge misch wird hierauf mit Wasser extrahiert. Der Extrakt wird mit 150 Teilen Natriumjodid versetzt und dann filtriert. Der Rückstand besteht aus 4-Chlor-2-methylthio-6-met.hyl- pyrimidin-l-methjodid vom Schmelzpunkt l.85 C (unter Zersetzung).
Man löst. 1.,9 Teile dieser Verbindung in 15 Teilen heissem Was ser, trägt die Lösung in eine heisse Lösung von 1,6 Teilen 4,6-Diamino-chinaldin-metho- chlorid-hydroehlorid in 12 Teilen Wasser ein und lässt das Gemisch während 45 Minuten sieden. Das Gemisch wird dann albgekühlt und filtriert.
Man löst den festen Rückstand in 30 Teilen Wasser, versetzt die Lösung mit 4 Teilen Natriumjodid und filtriert das Ge- misch. Man erhält 4-Amino-6-(2'-methylthio- 6'-methyl - pyrimidyl-4'-amino):- chinaldin-1,1'- dimethjodid., welches nach Umkristallisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt von 253 bis 255 C (unter Zersetzung) aufweist.
Beispiel. <I>2:</I> 4 Teile 6-(2'-Amino-6'-methyl-pyrimidyl- 4'-amino) - 4 - methoxy, - chinaldin -1,1'- dimeth- jodid, 4 Teile Ammoniumchlorid und 25 Teile einer Lösung von Ammoniak in Äthylalkohol (-unterhalb 5 C gesättigt) werden während 6 Stunden in einem geschlossenen Gefäss zusam men auf 140 C erhitzt. Das Gefäss wird dann abgekühlt- und geöffnet. Das überschüssige Ammoniak wird durch Kochen vertrieben.
Der Rückstand wird in 300 'Teile Wasser ein getragen, welchem Salzsäure in einer zur Er zielung einer neutralen Suspension genügen den Menge zugesetzt wird. Die Suspension wird erhitzt, bis eine Lösung erhalten wird. Die Lösung wird dann mit 10 Teilen Natrium chlorid versetzt und anschliessend filtriert. Man kristallisiert den festen Rückstand aus Wasser um und erhält dabei 4-Amino-6-(2'- amino-6'-methyl - pyrimidyl-4' - amino )- chinal- din-1,1'-dimethochlorid in Form cremefarbe ner Kristalle vom Schmelzpunkt 316 bis 317 C (unter Zersetzung).
Der in diesem Beispiel verwendete Aus gangsstoff kann wie folgt erhalten werden: 30 Teile 6- Acetylamino-4-methoxy-ehinal.- din, 80 Teile Nitrobenzol, 60 Teile Toluol und 20 Teile Dimet-hylsiilfat werden während 90 Minuten auf 90 bis 100 C gerührt und erhitzt. Hierauf werden 80 Teile Wasser zugesetzt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, auf 70 C erhitzt und mit einer Lösung von 30 Teilen Natriumjodid in 40 Teilen Wasser ver setzt. Das Gemisch wird abgekühlt und fil triert.
Der feste Rückstand wird mit Äthyl- alkohol gewaschen und dann aus Wasser um kristallisiert. Das Produkt besteht aus 6-Ace- tylamino - 4 - methoxy - ehinaldin - methjodid - monohydrat. vom Schmelzpunkt 305 bis 307 C (unter Zersetzung).
30 Teile dieser Verbin dung, 42 Teile konz. Salzsäure und 200 Teile Wasser werden während 30 Minuten unter Rückfluss im Sieden gehalten, worauf 200 Teile Wasser zugesetzt werden und das Ge misch auf 90 bis 95 C erhitzt und mit Na- triumcarbonat versetzt wird, bis das pH des Gemisches 3 beträgt. Man versetzt mit 24 Teilen 4-Chlor-2-amino-6-methyl-pyrimidin-l- methjodid, erhitzt. das Gemisch während 15 Minuten auf 90 bis 95 C, filtriert. bei 80"C und wäscht den Rückstand mit 0,1n-Salzsäure und dann mit.
Wasser, bis die Waschwasser gegenüber Kongorot nicht mehr sauer reagie ren. Hierauf löst man den Rückstand in 1000 Teilen siedendem Wasser und versetzt die Lö sung mit einer Lösung von 100 Teilen Na- triumjodid in 100 Teilen heissem Wasser. llan filtriert. das Gemisch bei 90 C und wäscht den festen Rückstand mit Wasser. Es wird 6-(2' Amino-6'-methyl - pyrimidy l-4'-amino) -4-meth- oxy-chinaldin-1,1'-dimetlijodid in Form seines Hydrats vom Schmelzpunkt 306 C erhalten.
<I>Beispiel 3:</I> 5 Teile 6- (2'-Amino-6'-niethvl-py riniidy l- 4'-amino) - 4 - methylthio-chinaldin-1,1'-dimet li jodid, 10 Teile Ammoniumchlorid und 250 Teile einer Lösung von Ammoniak in ithyl- alkohol (unterhalb 5 C gesättigt) werden zu sammen in einem geschlossenen Gefäss wäh rend 6 Stunden bei 130 C erhitzt. Das Gefäss wird dann abgekühlt und dessen Inhalt zur Neutralisierung mit 500 Teilen Wasser und Salzsäure gerührt.
Man filtriert hierauf das Gemisch, löst den festen Rückstand in 500 Teilen Wasser, behandelt die Lösung mit Kohle, filtriert und versetzt das Filtrat bei 70 bis 80 C mit einem Überschuss an<B>30-</B> prozentiger wässeriger Natriumchloridlösung. Das Gemisch wird heiss filtriert. Man erhält 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methyl - pyrimidyl - 4' amino).- chinaldin -1,1' -@dimethochllorid vom Schmelzpunkt 316 bis 317 C (unter Zer setzung).
Der in diesem Beispiel verwendete Aus gangsstoff kann wie folgt erhalten werden: 23,6 Teile 4-Chlor-6-acetylamino-ehinaldin, 1.1 Teile Natriummethylmercaptid und 100 Teile Äthylalkohol werden zusammen während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das C3re- misch wird heiss- filtriert.. Das Filtrat wird auf die Hälfte seines Volumens einge dampft, mit 200 Teilen Wasser vermischt und filtriert. Der feste Rüekstand wird aus Athy lalkohol umkristallisiert.
Das Produkt besteht aus 6 Acetylamino-4-methylthio-chin- aldin vom Schmelzpunkt 220 bis 221 C. 16,3 Teile dieser Verbindung, 163 Teile Nitroben- zol und 8,6 Teile Dimethylsulfat werden zu- sammen während 20 Minuten auf 90 bis 95 C erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt und mit 500 Teilen Wasser behandelt wird. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit, einer Lösung von 50 Teilen Natriumjodid in 50 Teilen Wasser versetzt.
Das Gemisch wird filtriert, worauf der feste Rückstand mit athylalkohol gewaschen und aus Wasser um kristallisiert wird. Es wird 6-Acetylamino-4- met.hylthio-chinaldin-methjodid vom Schmelz punkt. 279 C erhalten. Man lässt 1 Teil dieser Verbindung zusammen mit 10 Teilen konz. Salzsäure und 200 Teilen Wasser während 1 Stunde sieden. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Man löst. den festen Rückstand in 1000 Teilen siedendem Wasser, versetzt die Lösung mit Natriumjodid und filtriert das Gemisch heiss.
Es wird 6-Amino-4-methylthio- chinaldin-met.hjodid vom Schmelzpunkt 320 C erhalten. 1 Teil dieser Verbindung, 300 Teile Wasser und 4,5 Teile 4-Chlor-2-amino-6-me- thy 1-pyrimidin-l-methjodid werden zusammen während 90 Minuten erhitzt, worauf das Ge misch abgekühlt und filtriert wird. Der feste Rückstand, welcher mit Methylalkohol ge waschen wird, besteht aus 6-(2'-Amino-6'- methyl-pyrimidyl-4'-amino) - 4 - methylthio-chi- naldin-1,1'-dimethjodid vom Schmelzpunkt 300 bis 302 C (unter Zersetzung).
Beispiel <I>4:</I> 1,35 Teile 6-(2'-Amino-6'-methyl-pyrimi- dyl - 4'- amino) -4 - benzylthio - chinaldin-1,1'-di- methjodid, 1,35 Teile Ammoniumchlorid und 13,5 Teile einer durch Sättigen von Äthyl- alkohol mit Ammoniak bei 0 C erhaltenen Lö sung werden zusammen in einem geschlosse nen Gefäss während 6 Stunden bei 130 bis 140 C erhitzt.
Das Gemisch wird hierauf ab gekühlt und in 60 Teile Wasser eingetragen, worauf Salzsäure zugesetzt wird, bis das Ge- miseli gerade sauer reagiert. Hierauf filtriert man das Gemisch, wäscht den festen Rück stand mit. Wasser, löst ihn in 37,5 Teilen sie dendem Wasser und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 2,25 Teilen Natriumchlorid in 7,5 Teilen Wasser.
Das Gemisch wird heiss filtriert, abgekühlt und erneut filtriert. Man lässt den festen Rückstand aus Wasser aus kristallisieren und erhält dabei 4-Amino-6-(2'- amino - 6' - methyl-pyrimidyl-4'-amino)-ehinal- din-1,1'-dimethochlorid-dihydrat vom Schmelz punkt 316 bis 317 C (unter Zersetzung).
Der in diesem Beispiel verwendete Aus gangsstoff kann wie folgt erhalten werden Man trägt 6,2 Teile Benzylmereaptan in 25 Teile Äthylalkohol ein, in welchem 1,15 Teile Natrium gelöst worden sind. Die Lösune wird mit. 7,05 Teilen 4-Chlor-6-acetylamino- chinaldin versetzt, worauf das Gemisch wäh rend 3i/2 Stunden gerührt, und sieden gelassen und anschliessend heiss filtriert wird. Das Filtrat wird abgekühlt und erneut filtriert.
Der feste Rückstand besteht aus 6-Acetyl- amino-4-benzylthio-chinaldin, welches aus Me thylalkohol. umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt. von 213 C aufweist. 19,2 Teile dieses 6-Acetylamino-4-benzylthio-chin- aldins, 9,45 Teile Dimethylsulfat und 200 Teile Nitrobenzol werden zusammen während 2 Stunden auf 90 bis 95 C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert.
Der feste Rückstand wird mit Nitrobenzol und dann mit Äthylessigester gewaschen, Hierauf wird er während 1 Stunde mit einem Gemisch von 600 Teilen Wasser und 120 Teilen konz. Salz säure gekocht, worauf das Gxemiseh abgekühlt und filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Das Produkt be steht. aus 6-Acetylamino-l-benzvjthio-ehinal- din-methochlorid-dihy drat vom Schmelzpunkt.
227 bis 229 C. 14Tan vermischt die heissen Lö sungen von 7,5 Teilen dieses 6-Acetylamino- 4-benzyIthio-chinaldin-methochlorids in 1100 Teilen Wasser und von 6,4 Teilen 4-Chlor-2- amino-6-methyl-pyrimidin-l-methjodid in 70 Teilen Wasser und 22,5 Teilen ln-Salzsäure und lässt das Gemisch während 1 Stunde un ter Rüekfluss sieden. Dann wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und in 600 Teilen heissem Wasser gelöst.. Diese Lösung wird mit einer heissen.
Lösung von 20 Teilen Natrium- jodid in 60 Teilen Wasser versetzt, dann ab gekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert.. Man erhält auf diese Weise 6-(2'-Amino-6'-methyl-pyrimi- dyl - 4'- amino )-4 - benzylthio - chinaldin-1,1'-di- methjodid-dihydrat vom Schmelzpunkt 232 C (unter Zersetzung).
Claims (1)
- <B>PATENTANSPRUCH:</B> .Verfahren zur Herstellun- eines neuen Chinolinderivates, nämlich des 4--Amino-6-(2'- amino - 6' - methyl-pyrimidyl-1'-amino )-chinal- din-1,1'-dimethochlorids, dadurch gekennzeich net, dass man ein Salz eines Kations der For mel EMI0004.0035 in welcher der eine der Substituenten N und Y eine Aminogruppe und der andere eine Äther oder Thioäthergruppe ist,der Einwirkung von Ammoniak unterwirft und das Produkt mit einer das Chloridanion ab-ebenden Substanz behandelt. Das erhaltene Produkt ist eine schwach gelb gefärbte kristalline Substanz, die bei 316 bis 317 C (unter Zersetzung) schmilzt lind t.x.ypanozide Wirksamkeit besitzt.
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