Procédé de préparation de l'érythro-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du thréo-1-p-nitro- phényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de l'isomère érythro corres pondant, qui peut aussi être désigné par isomère régulier ou cis.
Le procédé selon l'invention est earacté- risé en ce qu'on traite par un acide dilué une érytlrro-2-dichlorométhyl-oxazoline de 1-p- rri.troplrényl-2-aminopropanediol.-1,3, puis en ce qu'on neutralise le- mélange réactionnel par une base et à une température ne dépassant pas 30 C.
h'érythro,,l - p-nitrophényl -, Z -diclrloracét- amido-propanediol-1,3 ainsi obtenu est une substance connue qui a déjà été décrite dans les brevets suisses N 5 284718 et 288982.
De préférence, on utilise comme oxazoline de départ la forme racémique (DL) de celle ci, pour obtenir le diastéréo-isomère érythro (rég.) du chloramphénicol racémique. Le pro duit obtenu par le procédé du présent brevet a une valeur particulière pour la préparation de composés ayant une activité antibiotique et il a lui-même une valeur thérapeutique.
Lors de l'exécution pratique du procédé selon la présente invention, on traite donc par un acide dilué, de préférence l'acide chlorhy drique dilué, l'isomère érythro d'une oxazoline de formule
EMI0001.0033
dans laquelle R représente un groupe para- nitrophényle et Ri un groupe hy droxyméthyle, ou dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et Ri un groupe para-nitro- phényl-hydroxy-méthyle, puis on neutralise le mélange réactionnel par une base,
telle que l'ammoniaque aqueuse, à une température ne dépassant pas 30 C.
Les oxazolines utilisées comme corps de départ ont soit la. structure
EMI0001.0041
(2 - dichlorométhyl - 4 - p-nitrophényl -hydroxy- méthyl-d2-oxazoline), soit la structure ana logue
EMI0001.0046
(2--dich@orométhyl-5-p-nitrophényl-4-hydroxy- m.éthy 1-42-oxazoline).
Ces :deux oxazolines, comme le produit. final auquel elles conduisent, contiennent cieux atomes de carbone asymétriques et peuvent exister aussi bien sous forme d'iso mères de structure que sous forme d'isomères optiques.
De préférence, pour l'exécution du pro cédé selon l'invention, on chauffe l'érythro- oxazoline de départ avec un acide minéral dilué (l'acide chlorhydrique dilué donnant des résultats très satisfaisants), jusqu'à disso lution complète; on refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le neutralise à l'aide d'ammoniaque. Bien que l'ammoniaque donne des résultats particulièrement bons, d'autres bases peuvent. également être utili sées, par exemple les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux et des bases orga niques fortes telles que la tri-éthylamine.
On effectue de préférence l'opération de neutralisation à une température voisine de le. température ambiante. On ne doit pas opérer à une température supérieure à 30 C pour ne pas hydrolyser le groupement dichlor- acétamide.
Lorsqu'on -part de la forme DL-éry thro d'une des oxazolines, on obtient le DL-érythro 1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propane- diol-1,3, lequel, si on le désire, petit être dédoublé en ses isomères optiquement actifs et/ou il peut être épimérisé pour obtenir la forme structurale thréo qui correspond au chloramphénicol.
On peut préparer les oxazolines de départ en faisant réagir l'ézythro-1-p-nitrophényl-2- aminopropanediol-1.,3 avec un imino-éther du type
EMI0002.0025
ou avec un sel d'un tel éther. Le mélange réactionnel obtenu contient les éry thro-oxazolines des deux types II et III que l'on peut séparer par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromato graphie. Toutefois dans la série érythro il ne se forme pratiquement que le composé du type II.
Le procédé selon la présente invention est illustré par l'exemple- suivant <I>Exemple.</I> On dissout 0,5 \@ de DL-érytiiro-2-dicliloro- niétlivl# 4,- p -iiit ropliény 1- liydr oxvmétliyl- J2- oxazoline (formule II) du point de fusion 167 à 168 C à environ 50 C dans 10 cin's d'acide chlorhydrique 0,1 normal.
On refroidit, puis on ajoute 2 em3 d'ammoniaque aqueuse et on précipite ainsi le DL-érvthro-2-dichloracét- amido-1-p-niti-ophényl-pi-opanediol-1,3 fon dant (après recristallisation) à 170 à 172 C.
Process for preparing erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3. In the main patent, a process for the preparation of threo-1-p-nitro-phenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3 has been described.
The present patent relates to a process for the preparation of the corresponding erythro isomer, which may also be referred to as the regular or cis isomer.
The process according to the invention is characterized in that an erythyrro-2-dichloromethyl-oxazoline of 1-p-rri.troplrenyl-2-aminopropanediol.-1,3 is treated with a dilute acid, then in that the reaction mixture is neutralized with a base and at a temperature not exceeding 30 ° C.
The erythro ,, l - p-nitrophenyl -, Z -diclrloracet-amido-propanediol-1,3 thus obtained is a known substance which has already been described in Swiss Patents Nos. 5 284718 and 288982.
Preferably, the racemic (DL) form thereof is used as the starting oxazoline, in order to obtain the erythro diastereoisomer (reg.) Of racemic chloramphenicol. The product obtained by the process of the present patent has particular value for the preparation of compounds having antibiotic activity and it itself has therapeutic value.
During the practical execution of the process according to the present invention, one therefore treats with a dilute acid, preferably dilute hydrochloric acid, the erythro isomer of an oxazoline of formula
EMI0001.0033
in which R represents a para-nitrophenyl group and R 1 a hydroxymethyl group, or in which R represents a hydrogen atom and R 1 represents a para-nitro-phenyl-hydroxy-methyl group, then the reaction mixture is neutralized with a base,
such as aqueous ammonia, at a temperature not exceeding 30 C.
The oxazolines used as the starting material have either la. structure
EMI0001.0041
(2 - dichloromethyl - 4 - p-nitrophenyl -hydroxy-methyl-d2-oxazoline), or the similar structure
EMI0001.0046
(2 - dich @ oromethyl-5-p-nitrophenyl-4-hydroxy-m.ethyl 1-42-oxazoline).
These: two oxazolines, like the product. end to which they lead, contain two asymmetric carbon atoms and can exist both in the form of structural isomers and in the form of optical isomers.
Preferably, for carrying out the process according to the invention, the starting erythro-oxazoline is heated with a dilute mineral acid (dilute hydrochloric acid giving very satisfactory results), until complete dissolution; the reaction mixture is then cooled and neutralized with ammonia. Although ammonia gives particularly good results, other bases can. also be used, for example the hydroxides of alkali and alkaline earth metals and strong organic bases such as triethylamine.
The neutralization operation is preferably carried out at a temperature in the region of. ambient temperature. One must not operate at a temperature higher than 30 ° C. so as not to hydrolyze the dichloracetamide group.
When we start from the DL-erythro form of one of the oxazolines, we obtain DL-erythro 1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-propanediol-1,3, which, if desired, small be resolved into its optically active isomers and / or it can be epimerized to obtain the threo structural form which corresponds to chloramphenicol.
The starting oxazolines can be prepared by reacting Ezythro-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol-1., 3 with an imino-ether of the type
EMI0002.0025
or with a salt of such an ether. The reaction mixture obtained contains the erythro-oxazolines of the two types II and III which can be separated, for example, by fractional crystallization or by chromatography. However, in the erythro series practically only the type II compound is formed.
The process according to the present invention is illustrated by the following example <I> Example. </I> 0.5% of DL-erythiiro-2-dicliloro- niétlivl # 4, - p -iiit ropliény 1- is dissolved. Hydroxvmethyl-J2-oxazoline (formula II) of mp 167 to 168 C at about 50 C in 10 cin's of 0.1 normal hydrochloric acid.
The mixture is cooled, then 2 em3 of aqueous ammonia are added and the DL-ertthro-2-dichloracet-amido-1-p-niti-ophenyl-pi-opanediol-1,3 fondant (after recrystallization) is thus precipitated at 170 at 172 C.