verfahren zur Herstellung von D-(+)-tlueo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamido- propandiol-1,3. Vorliegende Erfindung betrifft ein Ver fahren zur Herstellung der bekannten anti biotisch wirksamen Verbindung D-(-h)-threo- l.- (p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamido-pr opan- diol-1,3 (Chloramphenicol).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man einen L- (+ ) - threo-ss-Phenyl-serinester vollständig acyliert, das Acylierungsprodukt nitriert, den Nitro- körper zum L-(-)-threo-ss-(p-Nitro-phenyl)- serin verseift, diese Verbindung an der Carb- oxylgruppe wieder verestert, den erhaltenen L-(+)-threo-ss-(p-Nitro-phenyl)
-serinester mit einem Dichloracetimido-alkyl-äther zum ent sprechenden L-(+)-2-Diehlormethyl-4-earb- alkoxy-5-(p-nitro-phenyl)-A-oxazolin umsetzt, dieses zum D-(+)-2-Dichlormethyl-4-oxy- methyl-5- (p-nitro-phenyl)-A-oxazolin redu ziert, und letzteres durch Hydrolyse und Um lagerung in das D- (+) -threo-1- (p-Nitro- phenyl) >- 2 -, ,diehloracetamido - propandiol -1,3 überführt.
Das Verfahren sei durch folgendes For melschema erläutert
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Der als Ausgangsstoff benötigte L-(+)- threo-,B-Phenyl-serinester kann dadurch ge wonnen werden, dass man DL-threo-,B-Phenyl- serin am Stickstoff äcyliert, das Chininsalz der Acylverbindung aus Wasser fraktioniert kristallisiert, aus der schwerer löslichen Komponente mit Alkali das L-(+)-threo-N- Acyl-ss-phenyl-serin freisetzt,
anschliessend zum L-(-)-threo ss Phenyl-serin. entacyliert und dieses verestert.
Als L-(+)-threo-ss-Phen3rl-serinester wird vorzugsweise der Äthylester verwendet. Die vollständige Aeylierung, das heisst sowohl an der Amino- als auch an der Oxygruppe, kann z. B. durch Einwirkung von Acetylchlorid oder Acetanhydrid erreicht werden.
Die anschlie ssend vorzunehmenden Operationen, nämlich die Nitrierung des Benzolkerns in p-Stellung, die anschliessende Verseifung aller Ester bindungen und die Wiederveresterung der Carboxylgruppe (zweckmässig bildet man die Carbäthoxygruppe) können nach an sich be kannten Methoden durchgeführt werden.
Für die Reduktion des L-(+) -2-Dichlormethyl-4- carbalkoxy-5, (p-mtro,aphenyl)-d2-oxazolins zur entsprechenden 4 - O.Yymethyl - oxazolin- Verbindimg empfiehlt sich die Verwendung von Lithiiunbor-hydrid als Reduktionsmittel, welches die Nitrogruppe praktisch nicht an greift. Die darauffolgende partielle Hydrolyse kann z. B. in neutralem oder saurem Milieu durchgeführt werden.
In beiden Fällen er folgt die Ringsprengung zwzsclien dem Stick, Stoffatom und dem 2ständigen Kohlenstoff atom, also zwischen den Stellen 2 und 3 des Oxazolinringes, wobei zuerst threo-1-(p-Nitro- phenyl) -1-dichloracetoxy-2-amino-propanol-3 oder ein Salz davon entsteht.
Bei neutraler Hydrolyse mit Wasser erfolgt bereits beim Kochen während der Hydrolyse eine spontane Umlagerung (durch Acylwanderung) in Chloramphenicol. Bessere Ausbeuten werden erzielt, wenn man das Oxazolin mit Säure, vorzugsweise Mineralsäure, hydrolytisch spal tet- und nachher mit einer anorganischen Base, wie Alkalilauge oder Ammoniak, neu tralisiert.
Auf diese Weise wird das bei der sauren Hydrolyse entstehende Salzdes threo- 1- (p -Nitro-phenyl) -1-dichloracetoxy-2-ainino- propanols-3 beim Neutralisieren in Chlar- amphenicolumgelagert.
Beispiel: 300 Gewichtsteile L-(+)-threo-ss-Phenyl- serin-äthylester-hydrochlorid werden zusam men mit 350 Raumteilen Essigsäureanhydrid auf 0 C gekühlt und dann unter Umschüt- teln mit 390 Raumteilen Pyridin in kleinen Anteilen versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgeiniseh noch 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nun dampft man im Vakuum der Wasserstrahlpumpe vollstän- dig ein, versetzt den Rüekstand mit 500 Ge- wichtsteilen Eis, zieht mit 1500 Raumteilen Chloroform. aus und wäscht die Chloroform lösung mit verdünnter Schwefelsäure, Na triumbicarbonatlösung und Wasser neutral.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum der Wasserstrahl- pumpe abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 200 Raumteilen Essigester gelöst und dann unter Umschütteln und Kühlen lang sam mit 500 Ra-Lunteilen Petroläther versetzt, worauf sich der L-(+)-threo-O,N-Diacetyl-,f8- phenyl-serin-äthylester kristallin abscheidet.
Ausbeute: 280 Gewichtsteile.
Aus Essigester - Petroläther umgelöst, schmilzt er bei 90-91.c C und hat eine spezi fische Drehung von [a]21,5 = + 2,9 (c - 2,85 in CH30H). 260 Gewichtsteile dieses L-(+)-threo-Di- aeetyl-fl-phenyl-serin-äthylesters werden untrer Rühren so in 1100 Raumteile rauchende Sal petersäure von -20 C eingetragen, dass die Temperatur -I-15 C nicht übersteigt.
Dann giesst man das LZ.itriergemisch sofort auf 1500 Gewiehtsteile Eis und zieht mit 2500 Raum teilen Chloroform aus. Die Chloroforinlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum vollstän- clig eingedampft.
Der zurückbleibende Sirup wird zur Verseifung mit 1200 Raumteilen 3n-Salzsäure während 2 Stunden auf dem Dampfbad unter Rühren erwärmt. Nach dem Abkühlen wird zwecks Entferntulg von T-Tn- verseiftem die wässerige Lösung mit 200 Raumteilen Chloroform ausgeschüttelt und im Vakuum bei 60-70 C vollständig einge dampft, zum Schluss mehrmals unter Zugabe von Benzol und absolutem Alkohol.
Zur Ver- esterung der freien Carboxylgruppe versetzt man mit 750 Gewichtsteilen alkoholischer Salzsäure (33o/oig) und 250 Gewichtsteilen absolutem Alkohol und erwärmt das Gemisch 1 Stunde am Rückflul3. Darauf werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgetrie ben.
Der zähe Rückstand wird in 2000 Ramm teilen Wasser von 35 C gelöst, mit 5 Ge wichtsteilen Tierkohle versetzt und filtriert. Unter Rühren und Kühlen versetzt man lang sam mit konzentriertem Ammoniak, bis ein PH von 8,5 erreicht ist, und saugt die aus geschiedene Kristallmasse ab. Durch Umlosen aus Essigester-Petroläther erhält man den (p-Nitro-phenyl)-serin-äthyl- ester in einer Ausbeute von 170 Gewichts teilen.
Er schmilzt bei 134-136 C und hat eine spezifische Drehung von
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9 Gewichtsteile L-(-I-)-threo-ss-(p-Nitro- phenyl)-serin-äthylester werden in 300 Raum teilen absolutem Alkohol suspendiert und mit 10 Gewichtsteilen Dichloracetimidoäthy'lätlier- hydrochlorid versetzt. Nach dreistündigem Schütteln bei Zimmertemperatur wird der Alkohol im Vakuum bei 50 C abgedampft. Der Rückstand wird mit 50 Raumteile. 3n Aiumoni.ak versetzt und mit 200 Raumteilen Essigester ausgezogen.
Nach Trocknen über Natriiunsulfat wird der Essigester im Va kuum abgedampft, zum Scliluss mehrmals unter Zusatz von absolutem Alkohol. Als Rückstand hinterbleibt ein helles Öl (9,-5 Ge wichtsteile).
Das Rohprodukt hat eine spezi fische Drehung von
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9 Gewichtsteile dieses rohen L-(+)-2=Di- chlormethyl,- 4- carbäthoxy-5- (p-nitro-phenyl)- J2-oxazolins werden in 200 Raiunteilen abso lutem Äther gelöst und auf 0 C abgekühlt. Nun gibt man auf einmal 0,31 Gewichtsteile Lithiumbor-hydrid hinzu, rührt 3 Stunden bei 0 C und 2 Stunden bei Zimmertempera tur.
Der ausgeschiedene Komplex wird durch Zugabe von 10 Raumteilen Wasser zersetzt. Nach 30 Minuten wird die Ätherlösung ab- getrennt, über getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Äthylenchlorid gelöst, gekühlt und mit Petroläther bis zur Trübung versetzt, worauf sich nach 12stündigem Stehen 1,2 Gewichts teile Kristalle abgeschieden haben.
Aus Alkohol-Petraläther umgelöst, schinel: zen sie bei 134-136 C, haben eine spezifische Drehung von
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und stellen das D-<B>(+)</B> -2-Dichlormethyl-4-oxy methyl-5-(p-nitro-phenyl)-d2-oxazalin dar.
Zur Überführung in Chloramphenicol löst man 1 Gewichtsteil dieser Verbindung in wenig alkoholischer Salzsäure und dampft im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 30 C vollständig ein.
Der kristalline Rück stand wird zwecks Umlagerung mit 20 Raum teilen 3n-Ammoniak versetzt, worauf sich das Chloramphenicol zuerst ölig, nach kurzer Zeit aber kristallin abscheidet. Durch Um losen aus heissem Wasser erhält man 0,95 Gewichtsteile Chloramphenicol. vom Schmelz- punkt 150-151 C.
Man kann die hydrolytische Spaltung des Oxazolins auch in neutralem Milieu wie folgt, durchführen, wobei die Umlagerung spontan erfolgt Ein Gewichtsteil D-(-I-)-2-Dichlormethyl- -l- ox@unethyl-.5 - (p-nitro-pheriyl)-A2-oxazolin wird mit 100 Gewichtsteilen Wasser während 30 Minuten zum Sieden erhitzt.
Nach Zugabe von 1 Gewichtsteil Tierkohle wird filtriert und die klare Lösung im Wasserstrahlvakuum auf etwa 30 Volumteile eingeengt, worauf beim Abkühlen 0,9 Gewichtsteile Chlor- amphenicol vom Schmelzpunkt 150-151 C auskristallisieren.
process for the preparation of D - (+) - tlueo-1- (p-nitro-phenyl) -2-dichloroacetamido-propanediol-1,3. The present invention relates to a process for the production of the known anti-biotically active compound D - (- h) -threo- l.- (p-nitro-phenyl) -2-dichloroacetamido-propanediol-1,3 (chloramphenicol).
The process according to the invention is characterized in that an L- (+) - threo-ss-phenyl-serine ester is completely acylated, the acylation product is nitrated, and the nitro body is converted into L - (-) - threo-ss- (p-nitro -phenyl) - serine saponified, this compound re-esterified at the carboxyl group, the resulting L - (+) - threo-ss- (p-nitro-phenyl)
-serine ester with a dichloroacetimido-alkyl-ether to the corresponding L - (+) - 2-Diehlomethyl-4-earb- alkoxy-5- (p-nitro-phenyl) -A-oxazoline, this to D - (+) -2-dichloromethyl-4-oxymethyl-5- (p-nitro-phenyl) -A-oxazoline redu ed, and the latter by hydrolysis and rearrangement into the D- (+) -threo-1- (p-nitro - phenyl)> - 2 -,, diehloracetamido - propanediol -1,3 transferred.
The process is explained by the following formula scheme
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The L - (+) - threo-, B-phenyl-serine ester required as starting material can be obtained by acylating DL-threo-, B-phenyl serine on nitrogen and fractionally crystallizing the quinine salt of the acyl compound from water the less soluble component with alkali that releases L - (+) - threo-N- acyl-ss-phenyl-serine,
then to the L - (-) - threo ss phenyl-serine. deacylated and this esterified.
The ethyl ester is preferably used as the L - (+) - threo-ss-phen3rl-serine ester. Complete aeylation, that is to say both on the amino and on the oxy group, can, for. B. can be achieved by exposure to acetyl chloride or acetic anhydride.
The operations to be carried out subsequently, namely the nitration of the benzene nucleus in the p-position, the subsequent saponification of all ester bonds and the re-esterification of the carboxyl group (the carbethoxy group is advantageously formed) can be carried out according to methods known per se.
For the reduction of L - (+) -2-dichloromethyl-4-carbalkoxy-5, (p-mtro, aphenyl) -d2-oxazoline to the corresponding 4 - O.Yymethyl - oxazoline compound, the use of lithium boron hydride is recommended as a reducing agent, which practically does not attack the nitro group. The subsequent partial hydrolysis can, for. B. be carried out in a neutral or acidic environment.
In both cases, the ring burst between the stick, substance atom and the 2-position carbon atom, i.e. between positions 2 and 3 of the oxazoline ring, with threo-1- (p-nitrophenyl) -1-dichloroacetoxy-2-amino- propanol-3 or a salt thereof is formed.
In the case of neutral hydrolysis with water, a spontaneous rearrangement (through acyl migration) into chloramphenicol takes place during the hydrolysis. Better yields are achieved if the oxazoline is hydrolytically cleaved with acid, preferably mineral acid, and then neutralized with an inorganic base such as alkali or ammonia.
In this way, the salt of threo- 1- (p -nitro-phenyl) -1-dichloroacetoxy-2-ainino-propanols-3 formed during acid hydrolysis is rearranged in chloramphenicolum on neutralization.
Example: 300 parts by weight of L - (+) - threo-ss-phenyl serine ethyl ester hydrochloride are cooled to 0 C together with 350 parts by volume of acetic anhydride and then 390 parts by volume of pyridine are added in small proportions while shaking.
After the addition has ended, the reaction mixture is heated on the steam bath for a further hour. Now you completely evaporate in the vacuum of the water jet pump, add 500 parts by weight of ice to the residue, and add 1500 parts by volume of chloroform. and washes the chloroform solution with dilute sulfuric acid, sodium bicarbonate solution and water until neutral.
After drying over sodium sulphate, the chloroform is distilled off in vacuo using a water jet pump. The oily residue is dissolved in 200 parts by volume of ethyl acetate and then slowly mixed with 500 parts of Ra-Lun of petroleum ether with shaking and cooling, whereupon the L - (+) - threo-O, N-diacetyl-, f8-phenyl-serine-ethyl ester deposited in crystalline form.
Yield: 280 parts by weight.
Dissolved from ethyl acetate - petroleum ether, it melts at 90-91 ° C and has a specific rotation of [a] 21.5 = + 2.9 (c - 2.85 in CH30H). 260 parts by weight of this L - (+) - threo-di-aeetyl-fl-phenyl-serine-ethyl ester are introduced into 1100 parts by volume of fuming nitric acid at -20 C with stirring so that the temperature does not exceed -I-15 C.
The nitration mixture is then immediately poured onto 1500 parts by weight of ice and chloroform is extracted with 2500 parts by weight. The chloroform solution is washed neutral with sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and completely evaporated in vacuo.
For saponification, the remaining syrup is heated with 1200 parts by volume of 3N hydrochloric acid for 2 hours on the steam bath while stirring. After cooling, the aqueous solution is shaken out with 200 parts by volume of chloroform in order to remove T-Tn saponification and completely evaporated in vacuo at 60-70 ° C., finally several times with the addition of benzene and absolute alcohol.
To esterify the free carboxyl group, 750 parts by weight of alcoholic hydrochloric acid (33%) and 250 parts by weight of absolute alcohol are added and the mixture is refluxed for 1 hour. The volatile components are then removed in vacuo.
The viscous residue is dissolved in 2000 ramming water at 35 C, mixed with 5 parts by weight of animal charcoal and filtered. Concentrated ammonia is slowly added with stirring and cooling until a pH of 8.5 is reached, and the crystal mass which has separated out is filtered off with suction. By circulating from ethyl acetate-petroleum ether, the (p-nitro-phenyl) -serine-ethyl ester is obtained in a yield of 170 parts by weight.
It melts at 134-136 C and has a specific rotation of
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9 parts by weight of L - (- I -) - threo-ss- (p-nitrophenyl) serine ethyl ester are suspended in 300 parts by volume of absolute alcohol and mixed with 10 parts by weight of dichloroacetimidoäthy'lätlier- hydrochloride. After three hours of shaking at room temperature, the alcohol is evaporated off in vacuo at 50.degree. The residue is 50 parts by volume. 3n Aiumoni.ak added and extracted with 200 parts of ethyl acetate.
After drying over sodium sulfate, the ethyl acetate is evaporated off in vacuo, several times to close with the addition of absolute alcohol. A pale oil (9.5 parts by weight) remains as a residue.
The raw product has a specific rotation of
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9 parts by weight of this crude L - (+) - 2 = dichloromethyl, - 4-carbethoxy-5- (p-nitro-phenyl) - J2-oxazoline are dissolved in 200 parts of absolute ether and cooled to 0.degree. Now 0.31 parts by weight of lithium borohydride are added all at once, and the mixture is stirred for 3 hours at 0 ° C. and 2 hours at room temperature.
The excreted complex is decomposed by adding 10 parts by volume of water. After 30 minutes the ether solution is separated off, dried over and evaporated. The oily residue is dissolved in a little ethylene chloride, cooled and petroleum ether is added until it becomes cloudy, whereupon 1.2 parts by weight of crystals have deposited after standing for 12 hours.
Dissolved from alcohol petroleum ether, they schinel: zen at 134-136 C, have a specific rotation of
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and represent D- <B> (+) </B> -2-dichloromethyl-4-oxy methyl-5- (p-nitro-phenyl) -d2-oxazalin.
To convert to chloramphenicol, 1 part by weight of this compound is dissolved in a little alcoholic hydrochloric acid and completely evaporated at 30 ° C. in a vacuum using a water pump.
The crystalline residue is mixed with 20 space parts of 3N ammonia for the purpose of rearrangement, whereupon the chloramphenicol is initially oily, but after a short time separates out in crystalline form. To loose from hot water gives 0.95 parts by weight of chloramphenicol. from melting point 150-151 C.
The hydrolytic cleavage of the oxazoline can also be carried out in a neutral medium as follows, the rearrangement taking place spontaneously One part by weight of D - (- I -) - 2-dichloromethyl- -l- ox@unethyl-.5 - (p-nitro- pheriyl) -A2-oxazoline is heated to the boil with 100 parts by weight of water for 30 minutes.
After 1 part by weight of animal charcoal has been added, it is filtered and the clear solution is concentrated to about 30 parts by volume in a water jet vacuum, whereupon 0.9 parts by weight of chloramphenicol with a melting point of 150-151 ° C. crystallize out.