CH295242A - Verfahren zur Herstellung von D-(+)-threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamido-propandiol-1,3. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von D-(+)-threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamido-propandiol-1,3.Info
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Description
verfahren zur Herstellung von D-(+)-tlueo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamido- propandiol-1,3. Vorliegende Erfindung betrifft ein Ver fahren zur Herstellung der bekannten anti biotisch wirksamen Verbindung D-(-h)-threo- l.- (p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamido-pr opan- diol-1,3 (Chloramphenicol).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man einen L- (+ ) - threo-ss-Phenyl-serinester vollständig acyliert, das Acylierungsprodukt nitriert, den Nitro- körper zum L-(-)-threo-ss-(p-Nitro-phenyl)- serin verseift, diese Verbindung an der Carb- oxylgruppe wieder verestert, den erhaltenen L-(+)-threo-ss-(p-Nitro-phenyl)
-serinester mit einem Dichloracetimido-alkyl-äther zum ent sprechenden L-(+)-2-Diehlormethyl-4-earb- alkoxy-5-(p-nitro-phenyl)-A-oxazolin umsetzt, dieses zum D-(+)-2-Dichlormethyl-4-oxy- methyl-5- (p-nitro-phenyl)-A-oxazolin redu ziert, und letzteres durch Hydrolyse und Um lagerung in das D- (+) -threo-1- (p-Nitro- phenyl) >- 2 -, ,diehloracetamido - propandiol -1,3 überführt.
Das Verfahren sei durch folgendes For melschema erläutert
EMI0001.0038
EMI0002.0001
Der als Ausgangsstoff benötigte L-(+)- threo-,B-Phenyl-serinester kann dadurch ge wonnen werden, dass man DL-threo-,B-Phenyl- serin am Stickstoff äcyliert, das Chininsalz der Acylverbindung aus Wasser fraktioniert kristallisiert, aus der schwerer löslichen Komponente mit Alkali das L-(+)-threo-N- Acyl-ss-phenyl-serin freisetzt,
anschliessend zum L-(-)-threo ss Phenyl-serin. entacyliert und dieses verestert.
Als L-(+)-threo-ss-Phen3rl-serinester wird vorzugsweise der Äthylester verwendet. Die vollständige Aeylierung, das heisst sowohl an der Amino- als auch an der Oxygruppe, kann z. B. durch Einwirkung von Acetylchlorid oder Acetanhydrid erreicht werden.
Die anschlie ssend vorzunehmenden Operationen, nämlich die Nitrierung des Benzolkerns in p-Stellung, die anschliessende Verseifung aller Ester bindungen und die Wiederveresterung der Carboxylgruppe (zweckmässig bildet man die Carbäthoxygruppe) können nach an sich be kannten Methoden durchgeführt werden.
Für die Reduktion des L-(+) -2-Dichlormethyl-4- carbalkoxy-5, (p-mtro,aphenyl)-d2-oxazolins zur entsprechenden 4 - O.Yymethyl - oxazolin- Verbindimg empfiehlt sich die Verwendung von Lithiiunbor-hydrid als Reduktionsmittel, welches die Nitrogruppe praktisch nicht an greift. Die darauffolgende partielle Hydrolyse kann z. B. in neutralem oder saurem Milieu durchgeführt werden.
In beiden Fällen er folgt die Ringsprengung zwzsclien dem Stick, Stoffatom und dem 2ständigen Kohlenstoff atom, also zwischen den Stellen 2 und 3 des Oxazolinringes, wobei zuerst threo-1-(p-Nitro- phenyl) -1-dichloracetoxy-2-amino-propanol-3 oder ein Salz davon entsteht.
Bei neutraler Hydrolyse mit Wasser erfolgt bereits beim Kochen während der Hydrolyse eine spontane Umlagerung (durch Acylwanderung) in Chloramphenicol. Bessere Ausbeuten werden erzielt, wenn man das Oxazolin mit Säure, vorzugsweise Mineralsäure, hydrolytisch spal tet- und nachher mit einer anorganischen Base, wie Alkalilauge oder Ammoniak, neu tralisiert.
Auf diese Weise wird das bei der sauren Hydrolyse entstehende Salzdes threo- 1- (p -Nitro-phenyl) -1-dichloracetoxy-2-ainino- propanols-3 beim Neutralisieren in Chlar- amphenicolumgelagert.
Beispiel: 300 Gewichtsteile L-(+)-threo-ss-Phenyl- serin-äthylester-hydrochlorid werden zusam men mit 350 Raumteilen Essigsäureanhydrid auf 0 C gekühlt und dann unter Umschüt- teln mit 390 Raumteilen Pyridin in kleinen Anteilen versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgeiniseh noch 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nun dampft man im Vakuum der Wasserstrahlpumpe vollstän- dig ein, versetzt den Rüekstand mit 500 Ge- wichtsteilen Eis, zieht mit 1500 Raumteilen Chloroform. aus und wäscht die Chloroform lösung mit verdünnter Schwefelsäure, Na triumbicarbonatlösung und Wasser neutral.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum der Wasserstrahl- pumpe abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 200 Raumteilen Essigester gelöst und dann unter Umschütteln und Kühlen lang sam mit 500 Ra-Lunteilen Petroläther versetzt, worauf sich der L-(+)-threo-O,N-Diacetyl-,f8- phenyl-serin-äthylester kristallin abscheidet.
Ausbeute: 280 Gewichtsteile.
Aus Essigester - Petroläther umgelöst, schmilzt er bei 90-91.c C und hat eine spezi fische Drehung von [a]21,5 = + 2,9 (c - 2,85 in CH30H). 260 Gewichtsteile dieses L-(+)-threo-Di- aeetyl-fl-phenyl-serin-äthylesters werden untrer Rühren so in 1100 Raumteile rauchende Sal petersäure von -20 C eingetragen, dass die Temperatur -I-15 C nicht übersteigt.
Dann giesst man das LZ.itriergemisch sofort auf 1500 Gewiehtsteile Eis und zieht mit 2500 Raum teilen Chloroform aus. Die Chloroforinlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum vollstän- clig eingedampft.
Der zurückbleibende Sirup wird zur Verseifung mit 1200 Raumteilen 3n-Salzsäure während 2 Stunden auf dem Dampfbad unter Rühren erwärmt. Nach dem Abkühlen wird zwecks Entferntulg von T-Tn- verseiftem die wässerige Lösung mit 200 Raumteilen Chloroform ausgeschüttelt und im Vakuum bei 60-70 C vollständig einge dampft, zum Schluss mehrmals unter Zugabe von Benzol und absolutem Alkohol.
Zur Ver- esterung der freien Carboxylgruppe versetzt man mit 750 Gewichtsteilen alkoholischer Salzsäure (33o/oig) und 250 Gewichtsteilen absolutem Alkohol und erwärmt das Gemisch 1 Stunde am Rückflul3. Darauf werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgetrie ben.
Der zähe Rückstand wird in 2000 Ramm teilen Wasser von 35 C gelöst, mit 5 Ge wichtsteilen Tierkohle versetzt und filtriert. Unter Rühren und Kühlen versetzt man lang sam mit konzentriertem Ammoniak, bis ein PH von 8,5 erreicht ist, und saugt die aus geschiedene Kristallmasse ab. Durch Umlosen aus Essigester-Petroläther erhält man den (p-Nitro-phenyl)-serin-äthyl- ester in einer Ausbeute von 170 Gewichts teilen.
Er schmilzt bei 134-136 C und hat eine spezifische Drehung von
EMI0003.0041
9 Gewichtsteile L-(-I-)-threo-ss-(p-Nitro- phenyl)-serin-äthylester werden in 300 Raum teilen absolutem Alkohol suspendiert und mit 10 Gewichtsteilen Dichloracetimidoäthy'lätlier- hydrochlorid versetzt. Nach dreistündigem Schütteln bei Zimmertemperatur wird der Alkohol im Vakuum bei 50 C abgedampft. Der Rückstand wird mit 50 Raumteile. 3n Aiumoni.ak versetzt und mit 200 Raumteilen Essigester ausgezogen.
Nach Trocknen über Natriiunsulfat wird der Essigester im Va kuum abgedampft, zum Scliluss mehrmals unter Zusatz von absolutem Alkohol. Als Rückstand hinterbleibt ein helles Öl (9,-5 Ge wichtsteile).
Das Rohprodukt hat eine spezi fische Drehung von
EMI0003.0056
9 Gewichtsteile dieses rohen L-(+)-2=Di- chlormethyl,- 4- carbäthoxy-5- (p-nitro-phenyl)- J2-oxazolins werden in 200 Raiunteilen abso lutem Äther gelöst und auf 0 C abgekühlt. Nun gibt man auf einmal 0,31 Gewichtsteile Lithiumbor-hydrid hinzu, rührt 3 Stunden bei 0 C und 2 Stunden bei Zimmertempera tur.
Der ausgeschiedene Komplex wird durch Zugabe von 10 Raumteilen Wasser zersetzt. Nach 30 Minuten wird die Ätherlösung ab- getrennt, über getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Äthylenchlorid gelöst, gekühlt und mit Petroläther bis zur Trübung versetzt, worauf sich nach 12stündigem Stehen 1,2 Gewichts teile Kristalle abgeschieden haben.
Aus Alkohol-Petraläther umgelöst, schinel: zen sie bei 134-136 C, haben eine spezifische Drehung von
EMI0003.0084
und stellen das D-<B>(+)</B> -2-Dichlormethyl-4-oxy methyl-5-(p-nitro-phenyl)-d2-oxazalin dar.
Zur Überführung in Chloramphenicol löst man 1 Gewichtsteil dieser Verbindung in wenig alkoholischer Salzsäure und dampft im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 30 C vollständig ein.
Der kristalline Rück stand wird zwecks Umlagerung mit 20 Raum teilen 3n-Ammoniak versetzt, worauf sich das Chloramphenicol zuerst ölig, nach kurzer Zeit aber kristallin abscheidet. Durch Um losen aus heissem Wasser erhält man 0,95 Gewichtsteile Chloramphenicol. vom Schmelz- punkt 150-151 C.
Man kann die hydrolytische Spaltung des Oxazolins auch in neutralem Milieu wie folgt, durchführen, wobei die Umlagerung spontan erfolgt Ein Gewichtsteil D-(-I-)-2-Dichlormethyl- -l- ox@unethyl-.5 - (p-nitro-pheriyl)-A2-oxazolin wird mit 100 Gewichtsteilen Wasser während 30 Minuten zum Sieden erhitzt.
Nach Zugabe von 1 Gewichtsteil Tierkohle wird filtriert und die klare Lösung im Wasserstrahlvakuum auf etwa 30 Volumteile eingeengt, worauf beim Abkühlen 0,9 Gewichtsteile Chlor- amphenicol vom Schmelzpunkt 150-151 C auskristallisieren.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1)- (-h) - threo-1- (p -Nitro-phenyl) -2-dichloracetamido- propandiol-1,3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen L-(+)-threo-ss-Phenyl-serinester vollständig acyliert, das Acylierungsprodukt nitriert, den Nitrokörper zum L-(-)-threo-fl-- (p-Nitro-phenyl)-serin verseift, diese Verbin dung an der Carboxylgruppewieder verestert,den erhaltenen L - (+) - threo -,8 - (p - Nitro- phenyl)-serinester mit einem Dichloracet- imido-alkyläther ziun entsprechenden L-(+)- 2 - Dichlorinethyl - 4 - carbalkoxy-5 - (pi-nitro- phenyl) - A2 - @oxazolin umsetzt,dieses zum D- (-I-) -2-1)ichlormethyl-4-oxymethyl-5-(p-ni- tro-phenyl)-42-oxazolin reduziert und letz- teres durch Hydrolyse und Umlagerung in das D-(-I-)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-dichlor- acetamido-propandiol-1,3 überführt. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspnieh, da durch gekennzeichnet, dass man vom L-(+)- threo-ss-Phenyl-serin-äthylester ausgeht. 2.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die vollständige Acylierung mittels Acetylchlorid erfolgt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die vollständige Acylierung mittels Acetanhydrid erfolgt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss die Reduktion der Carbalkoxygruppe zur Oxymethylgruppe mit tels Lithium-bor-hydrid erfolgt. 5.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das D-(-f-)- 2 - Dichlormethyl - 4 - oxymethy 1-;5i- (p - nitro- phenyl)-oxazolin durch Behandeln mit Säure hydrolysiert und das Reaktionsprodukt durch Behandlung mit einer anorganischen Base neutralisiert und gleichzeitig umlagert. 6.Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5, .dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolytische Spaltung des Oxazolin- ringes mit Mineralsäure erfolgt.
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1950
- 1950-10-26 CH CH295242D patent/CH295242A/de unknown
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