CH295534A - Verfahren zur Herstellung eines 1-Azabicycloalkanol-Derivates. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung eines     1-Azabieyeloalkanol-Derivates.       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von neuen     1-Azabicyeloalkanolen,     die wertvolle pharmazeutische, insbesondere       spasmoly-tische    Wirkungen ausüben.  



  Das     erfindiu@gsgemässe    Verfahren     ist    da  durch     gekennzeiehnet,    dass man ein 1-     Azabi-          eyeloalkanon    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0010     
    in der X einen     bivalenten        Alkylrest,    der bis  zu 3     Kohlenstoffatomen    enthält, bedeutet,  zum     1.-Azabieyeloalkanol        reduziert,

      letzteren  mittels eines das Radikal einer     araliphatischen     Säure     einführenden    Mittels     verestert    und den  erhaltenen     araliphatischen    Säureester gegebe  nenfalls in ein Salz umwandelt.  



  Die     Reduktion    der 1     .A-zabicycloalkanone     geschieht entweder katalytisch, indem das     Ke-          ton    mit Wasserstoff in Gegenwart eines Pla  tinoxyd- oder     Raney-Nickel-Katalysators        ge-          sehüttelt    wird, oder chemisch, wobei als Re  daktionsmittel beispielsweise Natrium in  Alkohol oder     Lithiumaluminiumhydrid    ge  braucht wird.

   Um die erhaltenen 1     Azabievcio-          alkanole    in ihre     araliphatischen    Ester zu     über-          1'ühren,        lässt    man sie am besten entweder als    solche oder nach vorheriger Umwandlung in  ihre     Alkalialkanolate    mit dem betreffenden       Säurechlorid    in einem Lösungsmittel, wie bei  spielsweise Benzol, reagieren.  



       Als        Veresterungsmittel    werden mit Vorteil  diejenigen     versendet,    die     zur        Einführung    des       Radikals    der     Diphenylessigsäure,    der     Fluoren-          9-carbonsäure,    der     Benzilsäure,    der     Tropa-          und        Atropasäure    usw., befähigt sind.

   Die       araliphatischen    Ester der     1-Azabicycloalka-          nole    sind basisch und bilden Salze mit Säu  ren, wie     beispielsweise    Salzsäure, Bromwasser  stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,       Weinsäure    oder     Pikrinsäure,    oder     quaternäre     Salze mit     quaternisierenden        Mitteln,        wie        Me-          thyjbromid,        Äthylbromid,        Äthylsulfat,

          p-To-          luolsulfonsäuremethylester,        Benzylchlorid    und       Benzylbromid.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist       nim    ein Verfahren zur Herstellung von     3-Ben-          ziloyloxy-1-        azabicyelo    [2.2.2]     -octan-methobro-          mid,    das dadurch     gekennzeichnet    ist, dass man       1-Azabicyelo[2.2.2]-3-octanon    zum entspre  chenden Alkohol     reduziert,    letzteren in den     Di-          phenylhalogenessigsäureester    überführt,

   die  sen zum     Benzilsäureester        hydrolysiert    und den  erhaltenen Säureester mit     Methylbromid    um  setzt.  



  Eine zweckmässige     Ausführungsform    der       Erfindung    besteht darin, dass man     1-Azabi-          eyclo[2.2.2]-3-octanon    katalytisch mit     Raney-          Nickel    reduziert     und    den entstehenden Alko  hol mit     Diphenylehloressigsäure    verestert und      durch Hydrolyse in den     Benzilsäureester     überführt. Dieser wird mit     Methylbromid.zum          Brommethylat    umgesetzt.  



  Das     1.-Azabieyclo[2.2.2]-3-octanon    kann  wie folgt hergestellt werden: .  



  Eine Mischung von 274 g     Isonicotinsäure-          methylester,    367 g Bromessigsäure     und    125     ems          Äthylalkohol    werden 4 Stunden in einem mit  einem     Rückflusskühler    versehenen Kolben ge  rührt (die Reaktion ist     exothermisch,    und  man muss Sorge dafür tragen, dass die Tem  peratur unterhalb 70  C bleibt). Man lässt das       Reaktionsgemiseh    15 Stunden bei Raumtem  peratur stehen.

   Das Reaktionsprodukt wird  in 1 Liter warmem Äthylalkohol gelöst und       sodann    in Gegenwart von 2 g Platinoxyd un  ter     einem    Druck von 30     Atm.    hydriert. Nach  Aufnahme der berechneten Menge Wasser  stoff wird der Katalysator     abfiltriert,    die Lö  sung im Vakuum eingeengt und der zurück  bleibende Sirup in Eiswasser gelöst.

   Man setzt  Benzol zu und macht die     Mischung    alkalisch  durch Zusatz eines Überschusses an eiskalter       konzentrierter        Kaliumcarbonatlösung.    Durch  ständigen Zusatz von Eis wird die Tempera  tur niedrig gehalten; die     Benzolschicht    wird  abgetrennt     und    mit     Natritunsulfat    getrocknet.  Die getrocknete     Benzollösung    wird im     Va-          kuum        konzentriert        und    das     zurückbleibende     Öl destilliert.

   Siedepunkt 175 bis 182  C!  30     mm        Hg;        nD    = 1,4613 bis 1,4628. Das erhal  tene     Produkt    ist eine Mischung von     1-Carb-          äthoxymethyl-4-carbomethoxy-piperidin        und          l.-Carbäthoxymethyl-    4-     carbäthoxy-        piperidin.     



  100 g     Kali-unmetall    werden in 200     cm3    hei  ssem     Toluol    pulverisiert, und man setzt der  siedenden Suspension in kleinen Anteilen  229 g des oben erhaltenen Produktes sowie  700     cm3        Toluol    zu. Wegen des     exothermischen     Charakters der Reaktion muss das Zusetzen  sehr vorsichtig geschehen. Nach einer Stunde  ist alles     zugesetzt.    Um die Reaktion     zu    ver  vollständigen, wird das Erwärmen und Rüh  ren nach etwa 4     Stunden    fortgesetzt.

   Die       Reaktionsmischung    wird auf     -I-    5  C gekühlt       und    50     cm3        Isopropanol    zur     Zersetzung    des  nicht     -umgesetzten        Kalituns    beigefügt. Sodann  werden 2,5 Liter konzentrierte Salzsäure zu-    gesetzt, die     Mischung    15 Stunden zum Sieden  erhitzt und sodann im Vakuum zur Trockne  eingeengt.

   Unter Kühlung versetzt man den       Rückstand        mit        überschüssigem        50        %        igem        Ka-          liumhydroxy    d und mit Äther, und man fil  triert die Mischung zur Entfernung des     Ka-          liumchlorid-Niederschlages.    Die ätherischen  und wässerigen Schichten werden getrennt  und die wässerige Phase mehrmals mit  500     em3    Portionen Äther extrahiert. Die  Ätherextrakte werden mit     Natriumsulfat    ge  trocknet     und    im Vakuum eingeengt.

   Wäs  serige Salzsäure wird zum Rückstand gegeben,  bis die     Lösung    sauer reagiert. Man verdünnt  mit destilliertem Wasser bis zu einem Volu  men von etwa 300     cm3,    erwärmt mit Aktiv  kohle, filtriert und konzentriert im Vakuum  zur Trockne. Beim Behandeln des     Rüekstan-          des    mit     Isopropanol    scheidet sich das     1-Azabi-          eyelo    [2.2.2]     -3-oetanon-hy        droehlorid    kristallin  ab.

   Nach Umkristallisation aus einem Gemisch  von Wasser und     Isopropanol    erhält man Pris  men, die bei 311 bis 313  C unter     Zersetzung-          schmelzen.     



  <I>Beispiel:</I>       a)    Eine Lösung von 50 g     1-Azabieyelo-          [    2.2.2 ] - 3 -     octanon    -     hydroehlorid    in 200     cm3     Wasser wird bei Raumtemperatur     und    unter       .50        Atm.    Druck in Gegenwart. von 1 g Platin  oxyd hydriert. Nach Aufnahme der berech  neten Menge Wasserstoff wird die Mischung       abfiltriert    und im     Vakuum    zur Trockne ein  geengt.

   Das gebildete     1-Azabicyelo[2.2.2]-3-          octanol-hydrochlorid    wird aus einer Mischung  von Methanol und Aceton umkristallisiert und  bildet Prismen, die oberhalb 300  C schmelzen.  Aus dem Hydrochlorid kann das freie     Alkanol     durch     Behandlung    mit     Kalitunhydroxyd    ge  wonnen werden. Es schmilzt bei 221 bis 223  C.  



  b) Das nach der Hydrolyse und     Decar-          boxylierung    des     Cyclisierungsproduktes    er  haltene rohe     Keton    kann auch direkt hydriert.  werden, ohne das     1-Azabieyclo    [2.2.2]     -3-octa-          non    vorher in Form des reinen     Hydrochlo-          rides    isolieren zu müssen.

   Zu diesem Zwecke  werden 80 g der basischen Rückstände aus  dem Ätherextrakt in 300     em3    Wasser gelöst  und in Gegenwart von     Raney-Niekel    bei      Raumtemperatur     i-md    unter 50     Atm.    Druck  hydriert. Das     Hydrierungsprodukt    wird mit  Salzsäure neutralisiert und in Form des Hy  drochlorids isoliert.  



  c) Einer unter     Rückfluss    kochenden Lö  sung von 3,32     g        1-Azabieyclo[2.2.2]-3-octa-          non-hydrochlorid    in 100     em3        absoluteln    Alko  hol werden rasch 4,6 g Natrium zugesetzt.  



       aehclem    das Natrium aufgelöst ist, wird die  Mischung mit Wasser verdünnt     und    im Va  kuum eingeengt. Der zähflüssige Rückstand  wird mehrmals mit kochendem Benzol extra  hiert, die     Benzollösungen    vereinigt, im Va  kuum eingeengt und der Rückstand aus Ben  zol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt ist       1-Azabicy        clo    [2.2.2 ]     -3-octanol.     



  d) Eine Lösung von 5 g     1-Azabicyclo-          [    2.2.2 ]     -3-octanon    in 25     cm3    trockenem Äther  wird in eine gerührte Lösung von 1 g     Li-          thiumaluminiiunhvdrid    in 100     cm3    Äther ein  getropft. Die Mischung wird 1     Stunde    zum  Sieden erhitzt, dann mit Nasser versetzt und  im Vakuum auf ein kleines Volumen einge  dampft.. Nach Zusatz von     Kaliumhydroxyd     zur zurückbleibenden wässerigen Mischung  wird der Basisehe Alkohol wie oben mit hei  ssem Benzol extrahiert.  



  5,12 g     1-Azabicyclo[2.2.2]-3-octanol    wer  den mit einer Suspension von 0,92 g fein pul  verisiertem Natrium in 50     cm3        Toluol    unter       Rüekfluss    erwärmt, bis der grösste Teil des  Natriums verschwunden ist (etwa 4 Stunden).  Die so erhaltene Suspension des weissen amor  phen Alkoholau wird mit Eis gekühlt und  mit einer Lösung von 10,16g     Diphenyjchlor-          acety        lehlorid    in 40     cm3        Toluol    versetzt. Die  Mischung wird 1     Stunde    bei Raumtemperatur  gerührt.

   Mittels     Isopropanol    zersetzt man die  letzten Reste des nicht umgesetzten Natriums  und sodann fügt man 120     cm3        1n-Salzsäure     zu. Die Mischung wird 1/2 Stunde zum Sie  den unter     Rückfluss    erhitzt, um den gebilde  ten     Diphenylchloressigsäureester    in den' Ben-         zilsäureester    überzuführen. Die     Toluolphase     wird abgetrennt und     verworfen.    Die wässerige  Phase, zusammen mit einem     wasser-    und       toluolunlöslichen    Öl, wird alkalisch gemacht  und wiederholt mit Chloroform extrahiert.

    Die     Chloroformlösung    wird im Vakuum kon  zentriert. Das Produkt wird in einer Mischung  von Aceton und Äther (oder Chloroform und  Äther )umkristallisiert und bildet bei 164 bis       165     C schmelzende Nadeln. Es handelt sich  um     3-Benziloyloxy-l-azabicyclo[2.2.2]-octan.     



  Das     Hydrochlorid    dieses Produktes schmilzt  bei 239     his    244  C. Das     Brommethylat    wird  gewonnen durch Zusatz von 20     cm3    einer  30      /o        igen        Methylbromidlösung    in Äther zu       einer    Lösung von 2,5 g     3-Benziloyloxy-l-azabi-          cyclo[2.2.2]-octan.    Nach Stehenlassen wäh  rend 3 Stunden bei Raumtemperatur und an  schliessend während 15 Stunden bei 5  C wird  der abgeschiedene Niederschlag     abfiltriert     und aus einer Mischung von     Methanol,    Ace  ton und Äther umkristallisiert.

   Das erhal  tene     quaternäre    Salz bildet     Prismen    vom  Schmelzpunkt 240 bis 241  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3-Ben- ziloyloxy-l-azabicyclo [2.2.2]-octan-methobro- mid, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- Azabicyclo[2.2.2]-3-octanon zum entsprechen den Alkohol reduziert, letzteren in den Di- phenylhalogenessigsäureester überführt, diesen zum Benzilsäureester hydrolysiert und den erhaltenen Säureester mit Methylbromid um setzt.

   Die neue Verbindung bildet Prismen vom Schmelzpunkt 240 bis 241 C. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 1-Azabicyclo[2.2.2]-3-oc- tanon katalytisch mit Raney-Nickel reduziert wird.