CH297748A

CH297748A - Verfahren zur Herstellung eines 1-Azabicycloalkanol-Derivates.

Info

Publication number: CH297748A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1950-04-07
Filing date: 1951-04-02
Publication date: 1954-03-31

Description


  Verfahren zur Herstellung eines     1-Azabieyeloalkanol-Derivates.       Im Hauptpatent ist ein Verfahren zur       Ilerstellun-    von netten     1-Azabieyeloalkanolen,          die    wertvolle pharmazeutische, insbesondere       spasmolytisehe,    -Wirkungen ausüben,     beschrie-          hen.     



       Cxe,-eilstaild    des vorliegenden Patentes     ist     nun ein Verfahren zur Herstellung von     3-          Benziloyloxy-1-        azabicyclo    [2.2.2 ] -     octan    -     ätho-          In-oinid,    das dadurch gekennzeichnet.

   ist, dass       man        1-Azabieyelo[2.2.2]-3-oetanon    zum     ent-          spreelienden    Alkohol reduziert, letzteren in  den     Dililienyllialogenessigsäureester    überführt,  diesen zum     Benzilsäureester        hydrolysiert    und       den    erhaltenen Säureester mit     Äthvlbromid     umsetzt.  



  Eine     zweekmä.ssige    Ausführungsform der       1,'t-finclungbesteht    darin, dass man     1-Azabieyclo-          [    2.2.2 ]     -3-oetanon    katalytisch mit     Raney-Nickel          reduziert    und den entstehenden Alkohol mit       Diplienyleliloressigsäure    verestert und durch       Hydrolyse    in den     Benzilsäureester    überführt.  Dieser wird mit.     Athylbromid    zum     Bromäthylat     umgesetzt.  



  Das     1-Azabicyclo[2.2.2]        -3-oetanon    kann  wie im     Ilauptpatent    beschrieben hergestellt  werden.  



       Beispiel:     u ) Eine Lösung von 50     g        1-Azabicyclo-          ['?.'3.    2 ] - 3 -     oetanon    -     hfdroehlorid    in 200     ein?,     Wasser wird bei Raumtemperatur und unter       )0        Atni.    Druck in Gegenwart von 1 g     Platin-          oiv(1        livdriert.    Nach Aufnahme der     bereeline-          tcil        :Nfeng-e    Wasserstoff wird die Mischung ab-    filtriert und im Vakuum zur Trockne einge  engt.

   Das gebildete     1-Azabieyelo    [2.2.2]     -3-octa-          nol-hy        droehlor        id        wird    aus einer Mischung von  Methanol und Aceton umkristallisiert und bil  det Prismen, die oberhalb 300  C schmelzen.  Aus dem     Hydrochlorid    kann das freie     Alkanol     durch Behandlung mit     Kaliumhydroxyd    ge  wonnen werden. Es schmilzt bei 221-223  C.  



  b) Das nach der im Hauptpatent beschrie  benen Hydrolyse und     Decarboxylierung    des       Cyelisierungsproduktes    erhaltene rohe     Keton     kann auch direkt hydriert werden, ohne das       7-Azabieyelo        [2.2.2]-3-octanon    vorher in Form  des reinen Hydrochlorids isolieren zu     müssen.     Zu diesem Zwecke werden 80 g der     basischen     Rückstände aus dem Ätherextrakt in 300     cm3     Wasser gelöst und in Gegenwart von     Raney-          N        ickel    bei     Raumtemperatur    und unter 50     

  Atin.     Druck hydriert. Das     Hydrierungsprodukt    wird  mit Salzsäure neutralisiert und in Form des       Hydrochlorids    isoliert.  



  e) Einer unter     Rüekfltiss    kochenden Lö  sung von 3,32     g        1-Azabicyclo[2.2.2]-3-octanon-          hydrochlorid    in 100     cm-'    absolutem Alkohol  werden rasch 1,6 g Natrium zugesetzt. Nach  dem das Natrium aufgelöst ist, wird die Mi  schung mit. Wasser verdünnt und im Vakuum  eingeengt. Der zähflüssige Rückstand wird  mehrmals mit kochendem Benzol extrahiert,  die     Benzollösungen    vereinigt., im Vakuum ein  geengt und der Rückstand aus Benzol um  kristallisiert.

   Das erhaltene Produkt ist     1-          Azabieyelo    [2.2.2]     -3-oetanol.       
EMI0002.0001     
  
    d) <SEP> Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 1-Azabiey <SEP> elo <SEP> [2.2.21  3-oetanon <SEP> in <SEP> 2:

  i <SEP> em3 <SEP> troekenem <SEP> Ätlier <SEP> wird <SEP> in
<tb>  eine <SEP> uzerührle <SEP> Lösun- <SEP> von <SEP> 1 <SEP> 1..ithiuniaiii  miniunihydrid <SEP> in <SEP> 100 <SEP> em3 <SEP> Äther <SEP> eingetropft.
<tb>  Die <SEP> Misehung <SEP> wird <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> er  hitzt, <SEP> dann <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> im
<tb>  Vakuum <SEP> auf <SEP> ein <SEP> kleines <SEP> Volumen <SEP> eingedampft.
<tb>  Nach <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> Iialiumhpdroxyd <SEP> zur <SEP> zurück  bleibenden <SEP> wässerigen <SEP> 'Mischung <SEP> wird <SEP> der
<tb>  basische <SEP> Alkohol <SEP> wie <SEP> oben <SEP> mit <SEP> heissem <SEP> Benzol
<tb>  extrahiert.
<tb>  



  5,12g <SEP> 1-Azabieyelo[2.2.2]-3-oetanol <SEP> wer  den <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> 0,S)2 <SEP> g# <SEP> fein <SEP> pul  \-ei#isiertem <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> 50 <SEP> em3, <SEP> Toluol <SEP> unter
<tb>  Rüekfluss <SEP> erwärmt, <SEP> bis <SEP> der <SEP> grösste <SEP> Teil <SEP> des
<tb>  Natriums <SEP> verschwunden <SEP> ist <SEP> (etwa <SEP> 1 <SEP> Stunden).
<tb>  1)ie <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> Suspension <SEP> des <SEP> weissen <SEP> amor  phen <SEP> Alkoholau <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Eis <SEP> gekühlt <SEP> und <SEP> mit
<tb>  einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 10,16g <SEP> Diphenviehloraeetyl  ehlorid <SEP> in <SEP> 10 <SEP> em3 <SEP> Toluol <SEP> versetzt.

   <SEP> Die <SEP> lllisehung
<tb>  wird <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> gerührt.
<tb>  Mittels <SEP> Isopropanol <SEP> -zersetzt <SEP> man <SEP> die <SEP> letzten
<tb>  Reste <SEP> des <SEP> nielit <SEP> umgesetzten <SEP> Natriums <SEP> und
<tb>  sodann <SEP> fügt <SEP> man <SEP> 120 <SEP> cinb <SEP> ln-Salzsäni#e <SEP> zii.
<tb>  Die <SEP> Mischung <SEP> wird <SEP> 1;

  2> <SEP> Stunde <SEP> zum <SEP> Sieden
<tb>  unter <SEP> Riiekfluss <SEP> erhitzt, <SEP> uni <SEP> den <SEP> gebildeten
<tb>  Diphem-lehloressigsäureester <SEP> in <SEP> den <SEP> Benzil  säureester <SEP> überzuführen. <SEP> Die <SEP> Toluolphase <SEP> wird
<tb>  abgetrennt <SEP> und <SEP> verworfen. <SEP> Die <SEP> wässerige
<tb>  Phase, <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> einem <SEP> wasser- <SEP> und <SEP> to  luolunlösliehen <SEP> Öl, <SEP> wird <SEP> alkaliseli <SEP> gemaelit <SEP> tuid
<tb>  wiederholt <SEP> mit <SEP> Chloroform <SEP> extrahiert. <SEP> Die
<tb>  Chloroformlösung <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> konzen  triert. <SEP> Das <SEP> Produkt <SEP> wird <SEP> in <SEP> einer <SEP> Mischun;

  -     
EMI0002.0002     
  
    v <SEP> an <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> @blier <SEP> (oder <SEP> Chloroform <SEP> und
<tb>  Athen <SEP> unikristallisiert <SEP> und <SEP> bildet <SEP> bei <SEP> 161 <SEP> bis
<tb>  165<B>'</B> <SEP> C <SEP> selini(#Izende <SEP> Nadeln. <SEP> Es <SEP> Bandelt <SEP> sich
<tb>  uni <SEP> 3-Benziloyloxy-l-azabieyelo[2.2.2]-octan.
<tb>  Das <SEP> Hydroehlorid <SEP> dieses <SEP> Produktes <SEP> sehmilzt
<tb>  bei <SEP> 231t-21-1#" <SEP> C.
<tb>  



  Zti <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> <B>1.5</B> <SEP> g> <SEP> der <SEP> erwälnIten
<tb>  Esterbase <SEP> in <SEP> 10 <SEP> eni3 <SEP> Chloroform <SEP> werden <SEP> 10 <SEP> em3
<tb>  die <SEP> 1Tisehung <SEP> <B>l <SEP> b</B> <SEP> i-oiiiid <SEP> zu- <SEP> ein,#een,#t <SEP> <U>e</U> <SEP> <B>fü"-i.</B> <SEP> Naeli <SEP> und <SEP> 214 <SEP> dei# <SEP> Stunden <SEP> Küekstaiid <SEP> wird
<tb>  aus <SEP> einer <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> Aceton
<tb>  umkristallisiert. <SEP> Die <SEP> erhaltene <SEP> Verbindung, <SEP> 3  Ben7iloyloxv-1-azabic%-elo[ <SEP> 2.'.'..'? <SEP> 1 <SEP> -octan <SEP> -iitlio  bromid, <SEP> bildet <SEP> Nadeln <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  230-231  <SEP> C.

Claims

EMI0002.0003 PATENTANSPRUCH <SEP> : <tb> Verfahren <SEP> zui# <SEP> Hei:stellun <SEP> ##- <SEP> von <SEP> 3-Benzilovl oxc-l-azabievelo <SEP> [ <SEP> 2.2.2 <SEP> ] <SEP> -oe <SEP> tan-ätliobronii(1, <SEP> da dUreli <SEP> -ekennzeiehnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 1 <SEP> Azal)ieyelo [2.2.21-3-oetanon <SEP> zum <SEP> entsprechenden <SEP> Alkohol <tb> reduziert, <SEP> letzteren <SEP> in <SEP> den <SEP> Diphenylhalogen essigsäureester <SEP> überführt, <SEP> diesen <SEP> -zum <SEP> Benzil säureester <SEP> hvdi#olysiert <SEP> und <SEP> den <SEP> erhaltenen <tb> Säureester <SEP> mit <SEP> Ätliylbromid <SEP> umsetzt. <tb> Die <SEP> neue <SEP> Verbindunf- <SEP> bildet <SEP> Nadeln <SEP> vom <tb> Schmelzpunkt. <SEP> 230-231 <SEP> C.

EMI0002.0004 <B>UNTERANSPRUCH:</B> <tb> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentansprueli, <SEP> dadurch <tb> @@.ekennzeiehnet, <SEP> dass <SEP> 1-Azabieyelo[2.2.21 <SEP> -3 oetanon <SEP> katalytisell <SEP> mit <SEP> Ranev-Nickel <SEP> redu ziert <SEP> wird.