CH297749A - Verfahren zur Herstellung eines 1-Azabicycloalkanol-Derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     1-Azabieyeloalkanol-Derivates.       Im Hauptpatent ist ein Verfahren zur  Herstellung von neuen     1-Azabieyeloalkanolen,     die wertvolle     pharmazeutisehe,    insbesondere       spasniolytisehe,    Wirkungen ausüben, beschrie  ben.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  nun ein Verfahren zur Herstellung von 3-Ben       ziloyloxy-l-azabie,yelo[2.2.2j-oetan-n-butobro-          mid,    das dadurch gekennzeichnet ist,     dass    man       1-Azabieyelo[2.2.2]-3-oetanon    zum     entspre-          ehenden    Alkohol reduziert, letzteren in den       1)iplienylhalogenessigsäureester    überführt, die  sen     züm        Benzilsäureester        hydrolysiert    und den  erhaltenen Säureester mit     n-But.Ylbromid    um  setzt.  



  Eine zweckmässige Ausführungsform der  Erfindung besteht darin,     dass    man     1-Azabi-          eyelo[2.2.21-3-oetanon        katalytiseh    mit     Raney-          Nickel    reduziert und den entstehenden Alkohol  mit     1)iphenyjehloressigsäure    verestert und  durch Hydrolyse in den     Benzilsäureester    über  führt. Dieser wird mit     n-BLitylbromid    zum       Broni-n-butylat    umgesetzt.  



  Das     1-Azabieyclo[2.2.2]-3-oetanon    kann,  wie im Hauptpatent beschrieben, hergestellt  werden.  



  <I>Beispiel:</I>  a) Eine Lösung von<B>50 g</B>     1-Azabieyelo-          [2.2.21-3-oetanon-hydroehlorid    in 200     em3     Wasser wird bei Raumtemperatur und unter  <B>50</B>     Atm.    Druck in Gegenwart von<B>1 g</B> Platin  oxyd hydriert. Nach Aufnahme der berechne  ten Menge Wasserstoff wird die Mischung ab-    filtriert und im Vakuum zur Trockne einge  engt. Das gebildete     1-Azabieyelo[2.2.2]-3-oeta-          nol-hydroehlorid    wird aus einer Mischung von       31ethanol    und Aceton umkristallisiert und  bildet Prismen, die oberhalb     30011   <B>C</B> schmelzen.

    Aus dem Hydrochlorid kann das freie     Alkanol     durch Behandlung mit     Kaliumhydroxyd    ge  wonnen werden. Es schmilzt bei<B>221-2230</B>     c.     



  <B>b)</B> Das nach der im Hauptpatent     besehrie-          benen    Hydrolyse     -und        Deearboxylierung    des       Cyelisierungsprodukt,es    erhaltene rohe     Keton     kann auch direkt hydriert werden, ohne das       1-Azabieyelo[2.2.2]-3-oetanon    vorher in Form  des reinen     Hydroehlorids    isolieren zu müssen.

    Zu diesem Zwecke werden<B>80 g</B> der basischen  Rückstände aus dem Ätherextrakt in<B>300</B>     cm3     Wasser gelöst und in Gegenwart von     Raney-          Nickel    bei Raumtemperatur und unter<B>50</B>     Atm.     Druck hydriert. Das     Hydrierungsprodukt    wird  mit     Sa        Izsäure    neutralisiert und in Form des  Hydrochlorids isoliert.  



  <B>e)</B> Einer unter     Rückfluss    kochenden Lö  sung von<B>3,32 g</B>     1-Azabieyelo    [2.2.2<B>]</B>     -3-oetanon-          hydrochlorid    in<B>100</B>     em3    absolutem 'Alkohol  werden rasch 4,6<B>g</B> Natrium zugesetzt. Nach  dem das Natrium aufgelöst ist, wird die     Mi-          sehung    mit Wasser verdünnt und im Vakuum  eingeengt. Der zähflüssige     Rüekstand    wird  mehrmals mit kochendem Benzol extrahiert,  die     Benzollösungen    vereinigt, im Vakuum ein  geengt und der     Rüekstand    aus Benzol um  kristallisiert.

   Das erhaltene Produkt ist     1-          Azabieyelo        [2.2.21-3-oetanol.              d)    Eine Lösung von<B>5 g</B>     1-Azabieyelo-          [2.2.2]-3-oetanon    in<B>25</B> cm?, trockenem Äther  wird in eine gerührte Lösung von<B>1 g</B>     LithiLini-          aluminiumhyArid    in<B>100</B>     ein?-    Äther einge  tropft. Die Mischung wird<B>1</B> Stunde zum Sie  den erhitzt, dann mit Wasser versetzt und im  V,     akuum    auf ein kleines Volumen eingedampft.

    Nach Zusatz von     Kaliumhydroxyd    zur zurück  bleibenden wässerigen Mischung wird der  basische Alkohol wie oben mit heissem Benzol  extrahiert.  



  <B>5,12 g</B>     1-Azabieyelo[2.2.2]-3-oetanol    wer  den mit einer     Suspe        nsion    von<B>0,92 g</B> fein pul  verisiertem Natrium in<B>50</B>     ems        Toluol    unter       Rückfluss    erwärmt, bis der grösste Teil des  Natriums verschwunden ist (etwa 4 Stunden).  Die so erhaltene Suspension des weissen amor  phen     Alkoholats    wird mit Eis gekühlt und mit  einer Lösung von<B>10,16 g</B>     Diphenylehloraeetyl-          ehlorid    in 40     cm3        Toluol    versetzt.

   Die     Mi-          sehung    wird<B>1</B> Stunde bei Raumtemperatur  gerührt. Mittels     Isopropanol    zersetzt man die  letzten Reste des nicht umgesetzten Natriums  und sodann fügt man 120     em3   <B>1</B>     n-Salzsä-Lire     zu. Die Mischung wird l[2 Stunde     züm    Sieden  unter     Rüekfluss    erhitzt, um den gebildeten       Diphenylehloressigsäureester    in den     Benzil-          säureester    überzuführen. Die     Toluolphase    wird  abgetrennt und verworfen.

   Die wässerige  Phase, zusammen mit einem     wasser-    und     toltiol-          unlöslichen   <B>01,</B> wird alkalisch gemacht Lind  wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die       Chloroformlösung    wird im Vakuum konzen  triert. Das Produkt wird in einer Mischung  von     Aeeton    und Äther (oder Chloroform und         Xther)    unikristallisiert     und    bildet bei 164 bis  <B>1.650 C</B> schmelzende Nadeln.

   Es handelt sich  uni     3-Benziloyloxy-l-azabievelo[2.2.2]-oetan.     Das     H3rdroelilorid    dieses Produktes     schmilzt4o     bei 239-244o<B>C.</B>    Zu einer Lösung von<B>1 -</B>     3-Beiiziloyloxy-l-          azabieyelo[2.2.2]-oetaii    in     15ems    Chloroform  werden<B>10</B>     em3        n-Butylbroinid    zugefügt. Nach  9-4 Stunden wird die Mischung eingeengt und  der     Rüekstand    aus einer     Misehung    von Metha  nol und     Aeeton    umkristallisiert.

   Die erhal  tene Verbindung,     3-Benzilovioxy-l-azabieyelo-          [2.2.2j-oetan-n-butobroi-nid    bildet     Büsehel    von       plattenförmigen    Kristallen., die bei 246-2470<B>C</B>  schmelzen.

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH:</B> Verfahren zur Herstellung von 3-Ben- ziloyloxy-l-azabieyelo [2.2.2]<B>-</B> oetan -n-butobro- mid, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aza- bievelo[2.2.2j-3-oetanon zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzteren in den Diphenyl- halogenessigsäureester überführt, diesen zum Benzilsäureester hydrolysiert und den erhal tenen Säureester mit n-Biit#-Ibroiiiid umsetzt.

   Die neue Verbindun- bildet Büseliel von pl attenförmigen Kristallen, die bei 246-24711 <B>C</B> schmelzen. <B>UNTERANSPRUCH:</B> Verfahren nach Patentaiispriieh, dadurch gekennzeichnet, dass 1--Azabievelo[2.2.2]-3- oetanon katalytiseh mit Ranev-Niekel redu ziert wird.