Procédé de préparation d'un nouveau dérivé d'ammonium biquaternaire. Il est connu que de nombreux sels (Fam- li1onium biquaternaires répondant à. la for- >>mle -,#-énérale:
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dans laquelle R représente un groupe méthyle ou éthyle et Y représente l'anion d'un acide, possèdent des propriétés thérapeutiques.
Ces sels sont solubles dans ].'eau et leur obtention à. l'état pur et avec un bon rendement est rendue laborieuse en raison de la difficulté (l11'011 éprouve à les débarrasser des sous-pro duits solubles.
Nous avons trouvé que l'on peut former de nouveaux intermédiaires à partir desquels les sels d'ammonium quaternaires ci-dessus peuvent être préparés aisément et avec un bon rendement à. l'échelle industrielle. Ces nouveaux intermédiaires sont les sels du type ci-dessus, dans lesquels les -groupes X sont remplacés par le radical de l'acide méthylène- di (f-oxynaplitoïque) ou bis [?-oxy-3-carboxy- napht.yl-(1)
J-méthane.
Ces sels sont très peu solubles dans l'eau à température ordinaire, bien que donnant (les solutions assez concentrées à température élevée. Il est en conséquence très simple (le les isoler des solutions dans lesquelles ils ont bris naissance. Comme l'acide mé1hylène- di i 1)'-oxvnaphtoï(Ine ) lui-même est substan- tiellement insoluble dans l'eau -même bouil lante, les nouveaux intermédiaires permettent d'utiliser un mode opératoire simple pour la, préparation à. l'état pur des sels d'ammonium quaternaires correspondants plus solubles.
L'acide méthylène-di (#-oxynaphtoïque) est. précipité par acidification de la solution de L'intermédiaire, laissant en solution à l'état substantiellement. pur le sel d'ammonium quaternaire correspondant à l'agent d'acidi- fication utilisé.
De tous les composés hexaméthy lénique,, convenant théoriquement. à la production des sels d'ammonium quaternaires du type sus- indiqué, l'hexaméthylènediamine est. l'inter médiaire préféré, du fait de son accessibilité.
Théoriquement., ce composé peut être directe ment. inéthyié et quaterné en une seule opé ration en utilisant par exemple du diméthyl- sulfate ou un autre ester méthylique réactif iel qu'un halogénure, mais dans la.
pratique -vin tel procédé présente de sérieux inconvé nients provenant de la formation de sous- produits de la réaction de méthylation les -acides libres provenant des agentq méthy lants, ou les sels correspondants si on a utilisé des accepteurs d'acides) qu'il est extrêmement difficile de séparer des sels d'ammonium quaternaires désirés.
5i, toute fois, on ajoute un sel soluble dans. l'eau de l'acide niéthy 1 ène - di (,P - oxy naphtdïque) au mélano,e réactionnel brut débarrassé de tout acide libre par neutralisation, et après élimi- ration éventuelle des corps solides qui pour raient s'y trouver en suspension, on précipite le méthylène-di (P-oxyliaphtoate) correspon dant au sel désiré et on l'isole.
Après recris tallisation (par exemple dans l'eau), ce com posé peut être transformé en tout produit final désiré par traitement au moyen d'un acide renfermant l'anion voulu.
Non seulement cette manière clé procéder est applicable à la production des sels d'ant- moniun@ quaternaires du type général donné phis liant déjà connus et permet. de se dis penser clé toute purification qui serait autre ment nécessaire, mais encore elle rend possi ble l'obtention de sels d'ammonium quater naires du type ci-dessus non encore connus, qu'il serait. difficile de préparer par applica tion des méthodes connues.
Par exemple, les sels d'ammonium quaternaires contenant le radical d'un acide dont l'anion n'est ni pliv- siologiquement ni pllarmacologiquement indé sirable, par exemple les bitartrates, bisulfates biphosphates, sont maintenant. rendus acces sibles.
D'autres exemples clé nouveaux sels qui peuvent être commodément préparés de cette manière sont. les adipates (neutres et acides), benzoates, carbonates, ehlol-Lires, citrates, ma- léates acides, méthylsulfates, succinates (neu tres et acides), sulfates neutres et tartrates neutres.
L'objet du présent, brevet, est un procédé de préparation d'un nouveau dérivé d'ammo nium quaternaire de formule
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clans laquelle A représente le reste de 1-'acide méthylène - di fl - oxy naphtoïque, caractérisé en ce que l'on effectue une double décomposi tion entre un sel de la base d'ammonium qua ternaire correspondant au dérivé de la for mule ci-dessus et un méthylène -di (f-oxy- na.phtoate) soluble dans l'eau.
On peut opérer par exemple comme suit On chauffe à 60" 116 g d'hexaméthylène- diamine, -166 <B><U>y</U></B> de carbonate de sodium et 800 ein3 d'eau\ et on ajoute en une heure et demie 830 #@ de diméthylsulfate en agitant et maintenant la. température au-dessous de 90". On agite encore le mélange réactionnel pen dant 2 heures à. 90", refroidit ensuite à. 20", ajoute 1200 em3 d'acétone et. refroidit le tout. à 0".
On élimine par filtration le sulfate de soude qui s'est formé et le lave avec 1:50 cm-, d'acétone. Le filtrat. et les lavages sont dilué>; avec. de l'eau polir former 4 litres et chauffés à 60" sous reflux. On ajoute alors une soin tion de 388 g d'acide méthylène-di (,l-oxy- naphtoïque) et 80g de- soude caustique dans 5 litres d'eau, on chauffe le tout à reflux pen dant 10 minutes et. laisse refroidir pendant une nuit.
Le méthylène-di (P-oxvnaplitoate) qui se sépare (530g) est. filtré, lavé deux foi; avec une solution de<B>75</B> cni3 d'acétone dans 125 c1113 d'eau et séché à. 100".
Ce composé peut être utilisé par exemple comme suit: On en dissout 588 -- dans 4. litres d'eau bouillante. On ajoute lentement à la solution bouillante une solution de 300 g d'acide tar trique dans 1 litre d'eau, on élimine par fil tration à cliand l'acide qui a précipité et le lave deux fois avec 1 litre d'eau chaude. Le filtrat et, les lavages sont évaporés ait bain de vapeur jusqu'à. l'obtention d'un sirop épais qu'on granule par agitation avec 1500 cm3 d'éthanol.
L'alcool est. éliminé par filtration; le bitartrate d'hexamétltylène-bis (triniéthyl- d'ammonium) obtenu est recristallisé dans <B>700</B> cm3 d'alcool. Rendement 4.00 g sous forme de monoliydrate.
L'acide méthylène - di (P- oxy naphtoïque ) récupéré peut, bien entendu, être employé dans une opération ultérieure. Ion raison de son extrême insolubilité, les pertes sont extrêmement faibles.
On peut aussi dissoudre 588 g du com posé préparé selon l'exemple exposé plus haut, clans -1 litres d'eau bouillante. On ajoute lentement à. l'ébullition 32.5 g d'acide brom- hydrique à 501/o en poids, dilué avec 2 litres d'eau. L'acide niéthylène-di(P-oxynaphtdqtie) qui précipite est filtré à. chaud et lavé deux fois avec 1 litre d'eau chaude.
On évapore @@. sec au bain de vapeur le filtrat et les la vages et recristallise le résidu dans 1200 cm.-3 d'alcool éthylique et obtient. 320 g de bibro- mure correspondant au tartrate du premier exemple.
Process for the preparation of a novel biquaternary ammonium derivative. It is known that many salts (Biquaternary fam- ilium having the form - >> -, # - general:
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wherein R represents a methyl or ethyl group and Y represents the anion of an acid, have therapeutic properties.
These salts are soluble in water and are obtained in. the pure state and with a good yield is made laborious because of the difficulty (l11'011 experiences in ridding them of soluble by-products.
We have found that new intermediates can be formed from which the above quaternary ammonium salts can be prepared easily and in good yield. industrial scale. These new intermediates are the salts of the above type, in which the -groups X are replaced by the radical of methylene- di (f-oxynaplitoic) or bis [? -Oxy-3-carboxy-naphth.yl- acid. (1)
J-methane.
These salts are very poorly soluble in water at ordinary temperature, although they give fairly concentrated solutions at high temperature. It is therefore very simple (to isolate them from solutions in which they broke up. As methylene acid - di i 1) '- oxynaphthoi (Ine) itself is substantially insoluble in boiling water - even boiling water, the new intermediates allow a simple procedure to be used for the pure preparation of the compounds. more soluble corresponding quaternary ammonium salts.
Methylene-di (# -oxynaphthoic) acid is. precipitated by acidification of the solution of the intermediate, leaving in solution substantially. pure the quaternary ammonium salt corresponding to the acidifying agent used.
Of all the theoretically suitable hexamethylenic compounds. for the production of quaternary ammonium salts of the above-mentioned type, hexamethylenediamine is. the preferred intermediary, because of its accessibility.
Theoretically, this compound can be directly. inethylated and quaternated in a single operation using, for example, dimethyl sulfate or another reactive methyl ester iel than a halide, but in the.
practice - such a process has serious drawbacks arising from the formation of byproducts of the methylation reaction (free acids from methylating agents, or the corresponding salts if acid acceptors have been used). is extremely difficult to separate desired quaternary ammonium salts.
5i, however, a soluble salt is added. water from 1 ene - di (, P - oxy naphtha) niethyl acid to the crude reaction product freed of all free acid by neutralization, and after possible elimination of the solid bodies which could be found therein. suspension, the methylene-di (P-oxyliaphthoate) corresponding to the desired salt is precipitated and isolated.
After recrystallization (for example in water), this compound can be transformed into any desired end product by treatment with an acid containing the desired anion.
Not only is this key way of proceeding applicable to the production of the quaternary ammonium salts of the given general type which are already known and permitted. to say that it is key to any purification which would otherwise be necessary, but it also makes it possible to obtain quaternary ammonium salts of the type above not yet known, which it would be. difficult to prepare by applying known methods.
For example, quaternary ammonium salts containing the radical of an acid whose anion is neither pliv- siologically nor pllarmacologically undesirable, for example bitartrates, bisulphates biphosphates, are now. made accessible.
Other key examples are new salts which can be conveniently prepared in this manner. adipates (neutral and acids), benzoates, carbonates, ehlol-Lires, citrates, acid maltates, methylsulphates, succinates (neutral and acids), neutral sulphates and neutral tartrates.
The object of the present patent is a process for preparing a novel quaternary ammonium derivative of formula
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clans which A represents the residue of 1-methylene-di-oxy-naphthoic acid, characterized in that a double decomposition is carried out between a salt of the quaternary ammonium base corresponding to the derivative of the formula ci above and a water soluble methylene -di (f-oxy- na.phtoate).
One can operate for example as follows One heats to 60 "116 g of hexamethylenediamine, -166 <B><U>y</U> </B> of sodium carbonate and 800 ein3 of water \ and one add 830 # of dimethylsulfate over an hour and a half with stirring and keep the temperature below 90 ". The reaction mixture is further stirred for 2 hours at. 90 ", then cooled to. 20", add 1200 em3 of acetone and. cools everything down. to 0 ".
The sodium sulphate which has formed is filtered off and washed with 1:50 cm 3 of acetone. The filtrate. and the washes are diluted>; with. water polish to form 4 liters and heated to 60 "under reflux. A further 388 g of methylene-di (, l-oxy-naphthoic) acid and 80 g of caustic soda in 5 liters of sodium hydroxide are then added. water, the whole is heated to reflux for 10 minutes and allowed to cool overnight.
The methylene-di (P-oxvnaplitoate) which separates (530g) is. filtered, washed two faith; with a solution of <B> 75 </B> cni3 of acetone in 125 c1113 of water and dried at. 100 ".
This compound can be used, for example, as follows: 588 - are dissolved in 4 liters of boiling water. A solution of 300 g of tartaric acid in 1 liter of water is slowly added to the boiling solution, the acid which has precipitated out is filtered off by filtration and washed twice with 1 liter of hot water. The filtrate and the washings are evaporated on a steam bath to. obtaining a thick syrup which is granulated by stirring with 1500 cm3 of ethanol.
Alcohol is. removed by filtration; the hexamethylen-bis (triniethyl-ammonium) bitartrate obtained is recrystallized from <B> 700 </B> cm3 of alcohol. Yield 4.00 g as the monolihydrate.
The methylene - di (P-oxy naphthoic) acid recovered can, of course, be used in a subsequent operation. Due to its extreme insolubility, losses are extremely low.
It is also possible to dissolve 588 g of the compound prepared according to the example set out above, in -1 liters of boiling water. Slowly add to. boiling 32.5 g of hydrobromic acid at 501 / o by weight, diluted with 2 liters of water. The niethylene-di (P-oxynaphtdqtie) acid which precipitates is filtered off. warm and washed twice with 1 liter of hot water.
Evaporate @@. dry in a steam bath the filtrate and the vages and recrystallize the residue in 1200 cm.-3 of ethyl alcohol and obtained. 320 g of bromide corresponding to the tartrate of the first example.