Procédé de préparation d'un nouveau dérivé d'ammonium biquaternaire. Il est connu que de nombreux sels (Fam- li1onium biquaternaires répondant à. la for- >>mle -,#-énérale:
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dans laquelle R représente un groupe méthyle ou éthyle et Y représente l'anion d'un acide, possèdent des propriétés thérapeutiques.
Ces sels sont solubles dans ].'eau et leur obtention à. l'état pur et avec un bon rendement est rendue laborieuse en raison de la difficulté (l11'011 éprouve à les débarrasser des sous-pro duits solubles.
Nous avons trouvé que l'on peut former de nouveaux intermédiaires à partir desquels les sels d'ammonium quaternaires ci-dessus peuvent être préparés aisément et avec un bon rendement à. l'échelle industrielle. Ces nouveaux intermédiaires sont les sels du type ci-dessus, dans lesquels les -groupes X sont remplacés par le radical de l'acide méthylène- di (f-oxynaplitoïque) ou bis [?-oxy-3-carboxy- napht.yl-(1)
J-méthane.
Ces sels sont très peu solubles dans l'eau à température ordinaire, bien que donnant (les solutions assez concentrées à température élevée. Il est en conséquence très simple (le les isoler des solutions dans lesquelles ils ont bris naissance. Comme l'acide mé1hylène- di i 1)'-oxvnaphtoï(Ine ) lui-même est substan- tiellement insoluble dans l'eau -même bouil lante, les nouveaux intermédiaires permettent d'utiliser un mode opératoire simple pour la, préparation à. l'état pur des sels d'ammonium quaternaires correspondants plus solubles.
L'acide méthylène-di (#-oxynaphtoïque) est. précipité par acidification de la solution de L'intermédiaire, laissant en solution à l'état substantiellement. pur le sel d'ammonium quaternaire correspondant à l'agent d'acidi- fication utilisé.
De tous les composés hexaméthy lénique,, convenant théoriquement. à la production des sels d'ammonium quaternaires du type sus- indiqué, l'hexaméthylènediamine est. l'inter médiaire préféré, du fait de son accessibilité.
Théoriquement., ce composé peut être directe ment. inéthyié et quaterné en une seule opé ration en utilisant par exemple du diméthyl- sulfate ou un autre ester méthylique réactif iel qu'un halogénure, mais dans la.
pratique -vin tel procédé présente de sérieux inconvé nients provenant de la formation de sous- produits de la réaction de méthylation les -acides libres provenant des agentq méthy lants, ou les sels correspondants si on a utilisé des accepteurs d'acides) qu'il est extrêmement difficile de séparer des sels d'ammonium quaternaires désirés.
5i, toute fois, on ajoute un sel soluble dans. l'eau de l'acide niéthy 1 ène - di (,P - oxy naphtdïque) au mélano,e réactionnel brut débarrassé de tout acide libre par neutralisation, et après élimi- ration éventuelle des corps solides qui pour raient s'y trouver en suspension, on précipite le méthylène-di (P-oxyliaphtoate) correspon dant au sel désiré et on l'isole.
Après recris tallisation (par exemple dans l'eau), ce com posé peut être transformé en tout produit final désiré par traitement au moyen d'un acide renfermant l'anion voulu.
Non seulement cette manière clé procéder est applicable à la production des sels d'ant- moniun@ quaternaires du type général donné phis liant déjà connus et permet. de se dis penser clé toute purification qui serait autre ment nécessaire, mais encore elle rend possi ble l'obtention de sels d'ammonium quater naires du type ci-dessus non encore connus, qu'il serait. difficile de préparer par applica tion des méthodes connues.
Par exemple, les sels d'ammonium quaternaires contenant le radical d'un acide dont l'anion n'est ni pliv- siologiquement ni pllarmacologiquement indé sirable, par exemple les bitartrates, bisulfates biphosphates, sont maintenant. rendus acces sibles.
D'autres exemples clé nouveaux sels qui peuvent être commodément préparés de cette manière sont. les adipates (neutres et acides), benzoates, carbonates, ehlol-Lires, citrates, ma- léates acides, méthylsulfates, succinates (neu tres et acides), sulfates neutres et tartrates neutres.
L'objet du présent, brevet, est un procédé de préparation d'un nouveau dérivé d'ammo nium quaternaire de formule
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clans laquelle A représente le reste de 1-'acide méthylène - di fl - oxy naphtoïque, caractérisé en ce que l'on effectue une double décomposi tion entre un sel de la base d'ammonium qua ternaire correspondant au dérivé de la for mule ci-dessus et un méthylène -di (f-oxy- na.phtoate) soluble dans l'eau.
On peut opérer par exemple comme suit On chauffe à 60" 116 g d'hexaméthylène- diamine, -166 <B><U>y</U></B> de carbonate de sodium et 800 ein3 d'eau\ et on ajoute en une heure et demie 830 #@ de diméthylsulfate en agitant et maintenant la. température au-dessous de 90". On agite encore le mélange réactionnel pen dant 2 heures à. 90", refroidit ensuite à. 20", ajoute 1200 em3 d'acétone et. refroidit le tout. à 0".
On élimine par filtration le sulfate de soude qui s'est formé et le lave avec 1:50 cm-, d'acétone. Le filtrat. et les lavages sont dilué>; avec. de l'eau polir former 4 litres et chauffés à 60" sous reflux. On ajoute alors une soin tion de 388 g d'acide méthylène-di (,l-oxy- naphtoïque) et 80g de- soude caustique dans 5 litres d'eau, on chauffe le tout à reflux pen dant 10 minutes et. laisse refroidir pendant une nuit.
Le méthylène-di (P-oxvnaplitoate) qui se sépare (530g) est. filtré, lavé deux foi; avec une solution de<B>75</B> cni3 d'acétone dans 125 c1113 d'eau et séché à. 100".
Ce composé peut être utilisé par exemple comme suit: On en dissout 588 -- dans 4. litres d'eau bouillante. On ajoute lentement à la solution bouillante une solution de 300 g d'acide tar trique dans 1 litre d'eau, on élimine par fil tration à cliand l'acide qui a précipité et le lave deux fois avec 1 litre d'eau chaude. Le filtrat et, les lavages sont évaporés ait bain de vapeur jusqu'à. l'obtention d'un sirop épais qu'on granule par agitation avec 1500 cm3 d'éthanol.
L'alcool est. éliminé par filtration; le bitartrate d'hexamétltylène-bis (triniéthyl- d'ammonium) obtenu est recristallisé dans <B>700</B> cm3 d'alcool. Rendement 4.00 g sous forme de monoliydrate.
L'acide méthylène - di (P- oxy naphtoïque ) récupéré peut, bien entendu, être employé dans une opération ultérieure. Ion raison de son extrême insolubilité, les pertes sont extrêmement faibles.
On peut aussi dissoudre 588 g du com posé préparé selon l'exemple exposé plus haut, clans -1 litres d'eau bouillante. On ajoute lentement à. l'ébullition 32.5 g d'acide brom- hydrique à 501/o en poids, dilué avec 2 litres d'eau. L'acide niéthylène-di(P-oxynaphtdqtie) qui précipite est filtré à. chaud et lavé deux fois avec 1 litre d'eau chaude.
On évapore @@. sec au bain de vapeur le filtrat et les la vages et recristallise le résidu dans 1200 cm.-3 d'alcool éthylique et obtient. 320 g de bibro- mure correspondant au tartrate du premier exemple.