CH297186A - Verfahren zur Herstellung eines Oxyketons. - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung        eines        Oxyketons.       Es wurde gefunden, dass man in vorteil  hafter Weise zu einem     Oxyketon    der     Pregnan-          reihe    gelangen kann,

   wenn man     44#17-3-Keto-          27.-acetoxy-pregnadien        unter    Belichten mit  einem an     Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbin-          dungen        anlagerungsfähigen    Metalloxyd     und     einer     Peroxydverbindung    behandelt und das  entstandene     d4-3,20-Diketo-17a-oxy-21-acet-          oxy-pregnen    isoliert. Diese Verbindung ist be  kannt und kann als Heilmittel oder als     Zwi-          sehenprodukt    zur Herstellung von Heilmitteln  dienen.

   Das neue Verfahren ergibt, wie sich  zeigte, wesentlich bessere Ausbeuten als die  bekannten Verfahren zur Herstellung von d     4-          ,20-Diketo-17a-oxy-27.-aeetoxy-pregnen.     



  Geeignete     anlagerungsfähige    Metalloxyde       sind    besonders solche der höchsten Wertig  keitsstufe von Schwermetallen der Gruppen 5  bis 8 des periodischen Systems, z. B.     Osmiiun-          tetroxyd,    ferner auch     Wolframtrioxyd.    Als  Per     oxy        dv        erbindung    verwendet man vorteil  haft Wasserstoffsuperoxyd, Andere gut geeig  nete     Peroxydverbindungen    sind solche der  organischen Reihe, wie     Alkylperoxyde    oder       Persäuren,    beispielsweise     Formo-,        Aceto-,

          Pro-          1lio-,        Butyro-,        Benzo-    oder     Phthalmonoper-          süure.     



  Die Reaktion kann     vi    Gegenwart von was  serfreien oder wasserhaltigen Verdünnungs  niitteln durchgeführt werden; geeignete Ver  dünnungsmittel sind insbesondere tertiäre       t\'arbinole,    z. B.     tert.        Butanol,    ferner Äther,       niedere        Fettsäureester    und chlorierte Kohlen  wasserstoffe, wie     Methylehlorid    oder Tetra-         chlorkohlenstoff.    Für die Belichtung     können     verschiedene Lichtarten mit     und    ohne ultra  violettem Anteil verwendet werden, wie z. B.

    Licht. von Glühlampen, Quarzlampen, Bogen  lampen, aber auch starkes natürliches Licht  wie direkte Sonnenbestrahlung. Die Belich  tung bietet in erster Linie den Vorteil, die       Geschwindigkeit    der Umsetzung stark zu er  höhen. Ferner werden     Nebenreaktionen    weit  gehend ausgeschaltet.  



  Vor der Isolierung des Oxydationsproduk  tes werden die als Nebenprodukte entstande  nen     Anlagerungsprodukte    des Metalloxyds  vorteilhaft     reduktiv,    z. B. durch Behandlung  mit     Natriumsulfit,    gespalten.  



  <I>Beispiel 1:</I>  <B>7,15</B> Gewichtsteile     44;17_3_Keto-21-acetoxy-          pregnadien    werden in 300     Volumteilen    Äther  gelöst, mit 29,5     Volumteilen    einer     1.,7-molaren     ätherischen     Wasserstoffsuperoxydlösung    ver  setzt     und    eine Lösung von 0,51 Gewichtsteilen       Osmiumtetroxyd    in<B>100</B>     Volumteilen    Äther       unter    Rühren und Belichten mit einer starken       Lichtquelle    langsam     zugetropft.     



  Nach einer Reaktionsdauer von 20 Stun  den wird mit Äther     verdünnt,    die     Lösung    zur  Entfernung von überschüssigem Wasserstoff  superoxyd mehrfach mit Wasser geschüttelt,  mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert     und     eingedampft.  



  Den Rückstand löst man in 250     Volumtei-          len    Methanol,     versetzt    mit einer Lösung von  3 Gewichtsteilen     Natriumsulfit    in 50 Voliun-      teilen Wasser und kocht eine Stunde unter       Rückfluss.    Dem erkalteten Gemisch entzieht  man das     Umsetzungsprodukt    mit viel Äther,  wäscht die Ätherlösung mehrfach mit Wasser,  trocknet sie mit Natriumsulfat, filtriert und  destilliert das Lösungsmittel ab.  



  Zur     Reacetylierung    des in     21-Stellung    teil  weise verseiften     Rohproduktes    löst man den  Rückstand in 50     Volumteilen    wasserfreiem       Pyridin    und vermischt mit. 30     Volümteilen          Essigsäureanhydrid.    Nach 16stündigem Ste  hen bei 20 bis 25  wird im Vakuum bei 35 bis  40      Badtemperatur    vollständig eingedampft.

    Aus dem Reaktionsprodukt gewinnt man  durch     Umlösen    mit Äther rohes 4     4-3,20-Di-          keto-17.a-oxy-21-acetoxy-pregnen,    das nach ein  maliger Umkristallisation aus     Aceton-Äther     bei 236 bis 238      (unter    Zersetzung) schmilzt;       [a]    D = +l20   40 (c - 0,539 in Aceton).  



  Aus der Mutterlauge erhält man durch       Adsorption    an     Ahuniniumoxyd    noch eine wei  tere Menge an reinem     44-3,20-Diketo-17a-          oxy-21-acetoxy-pregnen.     



       Beispiel     3,565 Gewichtsteile     44#17-3-Keto-21-agetoxy-          pregnadien    werden in 50     Volumteilen        tert.          Butanol    gelöst und mit 13,5     Volumteilen    einer       1,5-molaren    Lösung von     Wasserstoffsuperoxyd.     in     tert.        Butanol    versetzt.

   Unter Belichten mit  einer Glühlampe und dauerndem Rühren gibt  man innerhalb 5 Minuten 10     Volumteile    einer  Lösung von 0,255 Gewichtsteilen     Osmium-          tetroxyd    in 25     Voliunteilen        tert.        Butanol    zu,  den Rest in Portionen von je 1     Volumteil    in  Abständen von je 2     Stunden.    Nachdem das  Reaktionsgemisch noch weitere 16 Stunden       unter    Belichten gerührt     worden    ist, versetzt  man mit einer Lösung von 1,

  5 Gewichtsteilen       85%igem        Natriumsulfit        in        200        Volumteilen          50%igem        wässerigem        Methanol        und        schüttelt     das Gemisch 24 Stunden bei     Raumtemperatur.     Die organischen Lösungsmittel werden alsdann       abdestilliert,    während gleichzeitig 100     Volum-          teile    Wasser     zugetropft    werden.

   Das Reak  tionsprodukt wird in     Methylenchlorid    aufge  nommen, die vereinigten Methylenchlorid-         lösungen    mehrfach mit. Wasser gewaschen, mit  Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.  



  Man löst den Rückstand in 12,5     Volum-          teilen    wasserfreiem     Py        ridin,    gibt 7,5     Volum-          teile        Essigsäureanhydrid    zu     und    lässt das Ge  misch,     aufs    welchem sich     selion    nach wenigen  Minuten Kristalle abscheiden, 16 Stunden bei  20  stehen.

   Die leicht     flüchtigen    Stoffe wer  den hierauf im     Wasserstrahlvakuum    bei 40  bis 50      Badtemperatur        abdestilliert    und der  Rückstand mit 5     Volumteilen    Äther verrührt.  Nach mehrstündigem Stehen saugt. man die  braungefärbte Mutterlauge ab und wäscht     die     Kristalle mit wenig Äther.

   Durch einmaliges       Umkristallisieren    aus Aceton erhält man das  9     4-3,20-Dilzeto-17a-oxy-21-aeetoxy-pregnen    der  Formel  
EMI0002.0077     
    in farblosen Prismen vom F. 236     bis    238  und  einer     spez.    Drehung [a]- =     -I-121              40  (c = 0,515 in Aceton).  



       Beispiel   <I>3:</I>  3,565 Gewichtsteile     ,J        4;17_3_Keto-21-aeet.ox3--          pregnadien    werden in<B>1.50</B>     Volumteilen        was-          serfreiem        Äther        gelöst        und        mit        21,6     einer     1,85molaren    ätherischen     Wasser-          5toffsuperoxydlösung    versetzt,

   was einem ge  genüber Beispiel 1 auf das Doppelte erhöhten       Molv        erhältnis    an     M-        asserstoffsiiperoxyd    ent  spricht. Unter Belichten mit einer     (llühlampe     und dauerndem Rühren gibt man innerhalb  5 Minuten zunächst 5     Volumteile    einer Lösung  von 0,255 Gewichtsteil     Osmiumtetroxyd    in 25       Volumteilen    wasserfreiem Äther zu, den Rest  in Portionen von je 1     Volumteil    in Abständen  von je 2 Stunden. Nach beendeter Zugabe  wird noch weitere 24 Stunden bei Raumtem  peratur     gerührt.     



  Die     Aufarbeitung    erfolgt sinngemäss wie  im Beispiel 2 beschrieben. Aus der ersten Kri-           stalllraktion    gewinnt man durch einmaliges       Umlösen    aus Aceton reines d     4-3,20-Diketo-          17a-oxy-21-acetoxy-pregnen    vom F. = 236 bis  238  und einer spei. Drehung     [.a]    D =     -f-120        1  (e = 0,539 in Aceton).  



  <I>Beispiel</I>  Zu einer     Lösung    von 1,783 Gewichtsteilen       d4;17-3-Keto-21-acetoxy-pregnadien    in 60     Vo-          lumteilen    Äther gibt man 0,128 Gewichtsteile       Osmiumt.etroxyd    und lässt unter Rühren und  starkem. Belichten innerhalb von 6 Stunden       -16        Volumteile    einer     0,217molaren    Lösung von       Plitlialmonopersäure    in Äther zufliessen.

   Nach  beendetem Zulauf wird noch 16     Stunden    ge  rührt, das Reaktionsgemisch alsdann mit 100       Volumteilen    Methanol verdünnt und 12 Stun  den mit einer Lösung von 1,5 Gewichtsteilen       85        %        igem        Natriumsulfit        in        100        Voluimteilen     Wasser geschüttelt.

   Man entfernt hierauf die  organischen     Lösungsmittel    im Vakuum, nimmt  das Oxydationsprodukt. in 500     Voliunteilen          Äther    auf und wäscht die     Ätherlösungen    nach  einander mit angesäuerter     0,5molarer        Ka-          liumjodidlösung,Wasser,        0,5molarer        Natrium-          thiosulfat.lösung,        0,5molarer        Natriumcarbonat-          lösung    und Wasser.

   Die vereinigten Äther  lösungen werden mit Natriumsulfat.     getroek-          net,    filtriert und eingedampft.. Den Rückstand  löst man in 7,5     Volumteilen    wasserfreiem     Py-          ridin    und vermischt, mit 4,5     Volumteilen        Es-          sigsäureanhy        drid.    Nach     14stündigem    Stehen       unter        Feuchtigkeitsaiisschluss    wird im.

   Was  serstrahlvakuum bei 15  eingedampft und das  teilweise kristalline     Acetylierungsprodtikt    mit       Alther    verrührt. Durch Absaugen und     Umkri-          stallisieren    ans Aceton gewinnt man das d4  '.;,20-Diketo-17a-oxy     -21-acetoxy-pregnen    in       farblosen    Prismen vom F. = 236 bis 238 .  



  An Stelle von     Phthalmonopersäure    kann  auch     Benzopersäure    verwendet werden.       Beispiel   <I>5:</I>  Eine Lösung von 7,13 Gewichtsteilen d     4;17-          3-Keto-21-acetoxy-pregriadien    in 50 Volumtei-         len        tert.        Butanol    wird mit 20,5     Volumteilen     einer     1,

  95molaren        Lösmig    von     tert.        Butyl-          hydroperoxyd    in     tert.        Butanol    versetzt und  unter Rühren und Belichten mit Glühlampen  innerhalb von 10 Stunden eine Lösung von  0,51 Gewichtsteilen     Osmiumtetroxyd    in 25     Vo-          lumteilen        tert.        Butanol    zugegeben.

   Nach -wei  terem     24stündigem        Rübren    verdünnt man das  Reaktionsgemisch vorsichtig mit 30     Volumtei-          len    Wasser, sammelt die ausgeschiedenen Kri  stalle auf einer     Nutsche    und wäscht mit       75        %        igem        wässerigem        tert.        Butanol        nach.        Aus     dein getrockneten     Rohprodukt    erhält man  durch einmaliges     Umkristallisieren    aus Ace  ton unter Entfärben mit Aktivkohle das d 4 

   3,20-Diketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen in  farblosen Prismen vom F. = 236 bis 238 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Oxy- ketons der Pregnanreihe, dadurch gekenn zeichnet, dass man d4;17_3-Keto-21-acetoxy- pregnadien unter Belichten mit- einem an Koh- lenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen anlage- rungsfähigen Metalloxyd und einer Peroxyd verbindung behandelt und das entstandene d 4 - 3,

   20 -Diketo -17.a - oxy- 21-acetoxy - pregnen isoliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, class man als Peroxyd verbindung Wasserstoffsuperoxyd verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da.ss man als an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dop- pelbindungen anlagerungsfähiges Metalloxyd ein solches der höchsten Wertigkeitsstufe eines Schwermetalles einer der Gruppen 5-8 des periodischen Systems verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man als anlagerungsfähiges Metalloxyd Osmiumtetroxyd verwendet.