CH293807A

CH293807A - Verfahren zur Herstellung eines Oxyketons.

Info

Publication number: CH293807A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellschaft Ciba
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1950-02-10
Filing date: 1950-02-10
Publication date: 1953-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Oxyketons. Es wurde gefunden, dass man in vorteil hafter Weise zu einem Oxyketon der Pregnan- reihe gelangen kann, wenn man das 44:

17-3- Keto-21-acetoxy-pregnadien mit. einem an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen an.- lagerungsfähigen Metalloxyd und einer Per- oxyclverbindung behandelt und das entstan dene J4-3,20-Diketo-17a-oxy,-;21-aeetoxy- pregnen isoliert. Diese Verbindung ist be kannt uncl kann als Heilmittel oder als Zwi schenprodukt zur Herstellung von Heilmitteln dienen.

Das neue Verfahren ergibt, wie siele zeigte, wesentlich bessere Ausbeuten als die bekannten Verfahren zur Herstellung von 44 3,20-Diketo-17a-oxy-21-aeetoxy-pregnen.

Geeignete anlagerungsfähige Metalloxyde sind besonders solche der höchsten Wertig keitsstufe von Schwermetallen der Gruppen 5 bis 8 des periodischen Systems, z. B. Os- miulntetroxyd, ferner auch Wolframtrioxyd. Als Peroxydverbindung verwendet man vor teilhaft Wasserstoffsuperoxyd. Andere geeig nete Peroxydverbindlulgen sind solche der organischen Reihe, wie Alky 1-peroxy de, oder Persäuren, beispielsweise Formo-, Aceto-,

Pro- pio-, Butyro-, Benzo- oder Phthalmonoper- säure.

Die Reaktion kann in Gegenwart von was sei-freien oder wasserhaltigen Verdünnungs mitteln durchgeführt werden; geeignete Ver dünnungsmittel sind insbesondere tertiäre Carbinole, z. B. tert. Butanol, ferner Äther, niedere Fettsäureester und chlorierte Kohlen- wasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Tetra- e.hlorkohlenstoff.

Beispiel, 1: 7,15 Gewichtsteile 44:17_3_Keto-21-acetoxy- pregnadien werden in 300 Volumteilen Äther gelöst, mit. 29,5 Volumteilen einer 1,7-molareil ätherischen Wasserstoffsuperoxydlösung ver setzt und eine Lösung von 0,51 Gewichtsteil Osmiumtetrox < -d in 100 Volumteilen Äther unter Rühren, langsam zugetropft.

Nach einer Reaktionsdauer von 48 Stun den wird mit Äther verdünnt, die Lösung zur Entfernung von überschüssigem Wasserstoff superoxyd mehrfach mit Wasser geschüttelt, mit Natriumsulfat. getrocknet, filtriert und eingedampft.

Den Rückstand löst man in 250 Volum- teilen Methanol, versetzt mit einer Lösung von 3 Gewichtsteilen Natriumsulfit in 50 Vo- lumteilen Wasser und kocht 1 Stunde unter Rüekfluss. Dem erkalteten Gemisch entzieht man das Umsetzungsprodukt mit. viel Äther, wäscht die Ätherlösung mehrfach mit. Wasser, trocknet sie mit. Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab.

Zur Reaeetylierung des in 21-Stellung teil weise verseiften Rohproduktes löst man den Rückstand in 50 V olumteilen wasserfreiem Pvridin und vermischt mit 30 Volumteilen Lssigsäureanhydrid.Nach 16stündigem Stehen bei 20 bis 25 wird im Vakuum bei 35 bis 40 Badtemperatur vollständig eingedampft.

Aus dem Reaktionsprodukt gewinnt man durch Umlosen mit. Äther rohes 44-3,20-Diketo-17a- oxy-21-acetoxy-pregnen, das nach einmaliger Umkristallisation aus Aceton-Äther bei 236 238 (unter Zersetzung) schmilzt. [a]D = -1-120 411 (c = 0,539 in Aceton).

Aus der 1Iutterlauge erhält man durch Adtsorption an Aluminiumoxyd noch eine wei tere Menge an reinem d4-3,20-Diketo-17a-oxy- 21-aeetoxy-pregnen. Beispiel 2: 3,565 Gewichtsteileid4;17-3-Keto-21-acetoxy- pregnadien werden in 50 Volumteilen tert. Butanol gelöst und mit 13,5 V olumteilen einer 1,5-molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tert. Butanol versetzt.

Unter dauerndem Rühren gibt man innerhalb 5 Minuten 10 Vo- lumteile einer Lösung von 0,255 Gewichtsteil Osmiumtetroxyd in 25 Volumteilen tert. Bu- tanol zu, den Rest in Portionen von je 1 Vo- lumteil in Abständen von je 2 Stunden.

Nach dem das Reaktionsgemisch noch weitere 36 Stunden bei 25 gerührt worden ist, verdünnt man mit 200 Volumteilen Wasser und nimmt das Oxydationsprodukt in Methylenchlorid auf. Diel vereinigten Methylenehloridlösungen werden mit 5 0/aiger Eisen(II)-sulfatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Den teilweise kristallinen Rückstand löst. man in 125 Volumteilen Methanol, versetzt mit. einer Lösung von 1,5 Gewichtsteilen 85 1/oigem Natriumsulfit in 25 Vohimteilen Wasser und kocht eine halbe Stunde unter.

Rüekfluss. Das abgekühlte Gemisch wird mit 200 Volumteilen Wasser verdünnt, die orga nische Substanz in Methylenehlorid aufge nommen, die vereinigten Methylenehlorid- lösungen mehrfach mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Man löst den Rückstand in 12,5 Volum- teilen wasserfreiem Pyridin, gibt 7,5 Volum- teile Essigsäureanhydrid zu und lässt das Ge misch, aus welchem sich schon nach wenigen Minuten Kristalle abscheiden, 16 Stunden bei 20 stehen.

Die leicht flüchtigen Stoffe wer den hierauf im Wasserstrahlvakuum bei 40 bis 50 Badtemperatur abdestilliert und der Rückstand mit 5 Vohimteilen Äther verrührt. Nach mehrstündigem Stehen saugt man die braun gefärbte ?Mutterlauge ab und wäscht. die Kristalle mit wenig Äther.

Durch ein maliges Umkristallisieren aus Aceton erhält man das d4-3,20-Diketo-17a-oxy-21-acetoxy- pregnen der Formel
EMI0002.0069
in farblosen Prismen vom F. 236 bis 238 und einer spez. Drehung [a] D = -1- 121 4 (c = 0,515 in Aceton).

BeispiEZ. 3: 3,565 Gewichtsteile d4;17-3-Keto-21-acetoxy- pregnadien werden in 150 Volumteilen was- serfreiem Äther gelöst und mit 29,5 Voll-im teilen einer 1,7-molaren ätherischen Wasser- stoffsuperoxydlösulig versetzt., was einem ge genüber Beispiel 1 auf das Doppelte erhöhten Molverhältnis an Wasserstoffsuperoxyd ent spricht.

Unter dauerndem Rühren gibt. man innerhalb 5 Minuten zunächst 5 Volumteile einer Lösung von 0,255 Gewichtsteil Osmium tetroxyd in 25 Volumteilen wasserfreiem Äther zu, den Rest in Portionen von je 1 Vo- lumteil in Abständen von je 2 Stunden. Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 48 Stun den bei Raumtemperatur gerührt.

Die Aufarbeitung erfolgt. sinngemäss wie im Beispiel 2 beschrieben. Aus der ersten Kri stallfraktion gewinnt. man durch einmalige Umlösen aus Aceton reines d4-3,20-Diketo-17a- oxy-21-aeetoxy-pregnen vom F.236 bis 238' und einer spez. Drehung [a]D = + 120 4 (e = 0,539 in Aceton).

Beispiel 1: Zu einer Lösung von 1,783 Gewichtsteilen d4;17-3-Keto-21-acetoxy-pregna,dien in 60 Vo- lumteilen Äther gibt man 0,128 Gewichtsteil Osmiumtetroxy d und lässt unter Rühren in nerhalb von 6 Stunden 46 Volumteile einer 0,217-molaren Lösung von Phthalmonoper- säure in Äther zufliessen.

Nach beendetem Zu lauf wird noch 46 Stunden gerührt, das Reak tionsgemisch alsdann mit 100 Volumteilen Methanol verdünnt und 12 Stunden mit einer Lösung von 1,5 Gewichtsteilen 85 %igem Na- triumsulfit in 100 Volumteilen Wasser ge schüttelt.

Man entfernt hierauf die organi schen Lösungsmittel im Vakuum, nimmt das Oxydationsprodukt in 500 Volumteilen Äther auf und wäscht die Ätherlösungen nachein ander mit angesäuerter 0,5-molarer Kalium- jodidlösung, Wasser, 0,5-molarer Natrium- thiosulfatlösung, 0,5-molarer Natriumcarbo- natlösung und Wasser. Die vereinigten Äther lösungen werden mit Natriumsulfat. getrock net, filtriert und eingedampft.

Den Rück stand löst man in 7,5 Volumteilen wasser freiem Pyridin und vermischt mit 4,5 Volum- teilen Essigsäureanhydrid. Nach 14stündigem Stehen unter Feuchtigkeitsausschluss wird im Wasserstrahlvakuum bei 45 eingedampft und das teilweise kristalline Acetylierungsprodukt mit Äther verrührt. Durch Absaugen und Um kristallisieren aus Aceton gewinnt man das d4-3,20-Diketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen in farblosen Prismen vom F. 236 bis 238 .

An Stelle von Phthalmonopersäure kann im obigen Beispiel auch Benzopersäure ver wendet. werden.

Beispiel 5: Eine Lösung von 7,13 Gewichtsteilen 44a7- 3-Keto-21-acetoxy-pregnadien in 50 Volum- teilen tert. Butanol wird mit 20,5 Volumteilen einer 1,95-molaren Lösung von tert. Butyl- hydroperoxyd in tert. Butanol versetzt und unter Rühren innerhalb von 30 Stunden eine Lösung von 0,

51 Gewiehtsteil Osmiumtet.roxyd in 25 Volumteilen tert. Butanol zugegeben. Nach weiterem 60stündigem Rühren verdünnt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 30 Volumteilen Wasser, sammelt die ausgeschie denen Kristalle auf einer Nutsche und wäscht mit 75 %igem wässerigem tert. Butanol nach. Aus dem getrockneten Rohprodukt,

erhält man durch einmaliges Umkristallisieren aus Aceton unter Entfärben mit. Aktivkohle das. d4-3,20-Diketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen in farblosen Prismen vom F. 236 bis 238 .

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Oxy- ketons der Pregnanreihe, dadurch gekenn zeichnet, dass man das 44:17-3-Keto-21-acetoxy- pregnadien mit einem an Kohlenstoff-Koh- lenstoff-Doppelbindungen anlagerungsfähigen Metalloxyd und einer Peroxydverbindung be handelt und das entstandene 44-3,20-Diketo- 17a-oxy-21-a.cetoxy-pregnen isoliert. UNTER.ANSPRIICHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet., dass man als Peroxyd verbindung Wasserstoffsuperoxyd verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dop- pelbindungen anlagerungsfähige Metalloxyde solche der höchsten Wertigkeitsstufe von Schwermetallen der Gruppen 5 bis 8 des periodischen Systems verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man als anlagerungsfähiges Metalloxyd Osmiumtetroxyd verwendet.