CH298332A - Procédé de préparation de dérivés alcoylés de la phénylacétylurée. - Google Patents

Description

Proced6 de preparation de derives alcoyl6s de la phenylac6tylurge. 0n sait que la phenylacetyluree est un bon antiepileptique, partieulierement au test de 1'electrochoe chez 1'animal. Par contre, elle n'est que peu active au test de la di6thyl- amide de 1'acide nicotique. Elle presente cer- tains dangers, etant parfois toxique notam- ment sur les elements figures du sang et sur 1e foie.

Il a ete trouve que differents derives alcoy- les de la phenylacetyluree ont egalement de Fortes proprietes antiepileptiques, saus toute- fois presenter les memes dangers de toxicite ehronique. Ces derives repondent ä la formule generale.

dans laquelle R indique un reste alcoyle. Parmi res derives, an peut citer la ph6nyl- m6thyl-aeetyluree, la phenylethylacetyluree, _ la phenylpropylacetyluree, 1a ph6nylisopropyl- ac6tyluree, la phenylbutylacetyluree et la ph6nylallylacetyluree.

Les proprietes antiepileptiques de res de= rives ne sont pas doublees de proprietes hyp- notiques desagreables (comme Ast 1e ras avec la phenylethylmalonylixree et les bromures), ou de phenomenes secondaires cutanes ou ner- veux (comme avee les hydantoines).

0n connait divers procedes de preparation de res derives ä savoir: par hydrolyse des arides barbituriques correspondants ou par reaction du nitrile phenylactetique avee les halogenures d'alcoyles en presence d'amidure de sodium. Le Premier de res procedes a des rendements assez bas et 1e dernier donne des melanges de produits difficiles ä separer.

Le chauffage des arides barbituriques cor- respondants en milieLix alcalins permet d'ob- tenir des produits dune grande purete (voir brevets suisses N s 119642 et 119327). Le temps de chauffage est cependant tres pro- longe, et les rendements ne soht pas excel- lents (45 ä 50 % pour un chauffage Pendant 10 heures).

La presente invention a pour objet un pro- c6d6 de preparation de derives alcoyles de la phenylacetyluree de formule

dans laquelle R est un reste alcoyle, qui, bien que fonde sur 1'hydrolyse des arides barbi- tiiriqi,Les correspondants par chauffage en mi- lieu aqueu,x alcalin, permet d'obtenir des ren- dements superieurs ä 60 1/a et qui peuvent faei- lement atteindre 90 %.

Ce procede est caracterise en ce que, ayant effectue une operation d'hydrolyse au cours de laquelle une Partie seulement de 1'acide barbiturique traite a ete hydrolyse, an separe 1a derive recherche de la liqueur residuelle, puis an ajoute ä rette liqueur une charge frai- che d'äcide barbiturique et en - ce que Fon effectue ä nouveau une opsration d'hydrolyse avee 1e melange reactionnel ainsi reconstitue, puls an isole 1e derive recherche ä nouveau forme.

L'operation d'hydrolyse peut avantageu sement etre effectuee plus de deux fois, par exemple au moins trois fois. Le milieu aqueux est de preference rendu alcalin ä 1'aide d'am- moniaque.

Si, apres une Premiere operation d'hydro- lyse dune duree de 10 heures environ, an ajoute ä la liqueur residuelle une Charge frai- ehe d'acide correspondant ä la moitie de la Charge de depart, an obtient apAs la deuxieme hydrolyse urie quantite totale du derive re- cherche correspondant ä 60-65 % de la qiiantite totale theoriquement obtenable. En repetant 1'adjonetion d'acide et 1'operation d'hydrolyse, an augmente toujours plus ce rendement qiü apres la neuvieme operation atteint 1e 90 % de la theorie.

Voici, ä titre d'exemple, comment le pro- c6d6 de 1'invention peut etre realise pour la preparation de la phenylethylacetyluree: 100 Parties en poids d'aeide ph6nylethyl- barbiturique sont dissoutes ä chaud dans 1000 Parties en poids d'ammoniaque ä 5 0/0. Lors- que la dissolution est achevee par agitation, an place 1e recipient sur-une Plaque chauf- fante ou autre moyen de chauffage, et an chauffe vigoureusement la solution ä reflux durant 10 heures. Le Acipient est surmonte d'un refrigerant de fa@on ä maintenir eons- tant 1e volume de la solution. ApAs Ces 10 heures, la plus grande Partie de 1'ammo- niaque se trouve eliminee. 0n abandonne 1e melange reactionnel, qui contient 1e produit recherche en suspension, durant ilne niüt au refroidissement.

Le lendemain matin, an filtre 1e produit blane obtenu, qui est cristallin, an 1e laue avec un peu d'eau, piks an 1e Ache. Le rendement de cette Premiere operation est de 45-50 % environ.

La liqueur residuelle est additionnee de 50 Parties en poids d'acide phenylethylbarbi- turique et son alcalinite est reajustee exacte- ment avec de 1'ammoniaque ä 25 01o. au pg primitif. Apres dissolution de 1'aeide, an chaiüfe durant environ 10 heures au reflux, abandonne la suspension Pendant une nuit, puis filtre; laue et Ache 1e nouveau precipite obtenu. Le rendement est de 9411/9 environ, caleule sur les 100 premieres Parties d'acide barbiturique utilise, soit de 62,511/o environ sur 1e total de 1'acide mis en aeuvre.

La liqueur residuelle est readaptee, comme indique ei-dessus et les operations d'hydrolyse continuent en chaine.

0n peut eviter de refroidir 1e inelange reactionnel entre deux operations d'hydrolyse, ä condition de rajouter laRTI ID="0002.0275" WI="13" HE="4" LX="1592" LY="708"> quantite d'aeide correspondant ä Gelle de produit obtenu, en la calculant par la formide

Jans laquelle Q = quantite d'acide ph6nylethylbarbitu- rique ä rajouter, et P = poids de produit obtenu.

La phenylethylacetyluree obtenue est ä peu pres pure. C'est ime substance blanche, dopt 1e point de Fusion est de 146-147 ; elle est presque insoliible dans 1'eau froide, solu- ble dans les alcools et 1'acide acetique, peu soluble dans 1'ether, le ehloroforme et 1e ben- zene.

Ce produit presente des proprietes anti- epileptiques plus fortes que celles de la phenacetyluree aux tests chimiques (diethyl- amide de 1'acide nicotique, eyclopentamethy- lenetetrÜzole, Strychnine) et legerement plus faibles aux tests electriques (electrochoc). De plus, il est peu hypnotique et peu toxique.

En procedant comme ei-dessus, mais en partant par exemple des acides phenylbarbi- turiques methyle, propyle, isopropyle, butyle et allyle, an prepare la phAny1m6thylacetyl- uree, la phenylpropylac6tyluree, la ph6nyliso- propylac6tyluree, la phenylbutylacetyluree et respeetivement la phenylallylacetyluree.

Claims (3)

1. REVP,NDICATION: Procede de preparation de derives alcoyles de la phenylacetyluree de formula

   dans laquelle R est un reste alcoyle, selon le- quel an hydrolyse los acides barbituriques cor- respondants, par chauffage en milieu aqueux alealin, caracterise en ce quo, ayant effectue une Operation d'hydrolyse au cours de la- quelle une Partie seulement de 1'aeide barbi- turique traite a ete hydrolysee, an separe 1e derive recherche de la liqueur residuelle, puis an ajoute ä cette liqueur une Charge fraiche d'aeide barbiturique et en ce _quo 1'on effee- tue ä nouveau une Operation d'hydrolyse avec le melange reactionnel ainsi reconstitue, puis an isole 1e derive recherche ä nouveau forme. SOUS-REVENDICATIONS 1. Proeede selon 1a revendication, carac- teris6 en ce quo Fon effectue au moins trois fois sLiccessivement 1'operation d'hydrolyse.
2. 2. Procede selon la revendication, carac- teris6 en ce quo la Charge fraiche d'acide bar- biturique ajoutee ä la liqueur residuelle est d'environ la moitie de la qüantite totale d'acide mise en Oeuvre au debut de 1'operation d'hydrolyse precedente.
3. 3. Procede selon la revendication, earac- t6rise en ce quo 1e milieu aqueux est rendu alcalin ä 1'aide d'ammoniaque et en ce quo 1'alcalinite de la liqueur residuelle est r6ta- blie avant chaque Operation d'hydrolyse par s.djonction d'ammoniaque.