BE518540A

BE518540A -

Info

Publication number: BE518540A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES ALCOYLES DE LA PHENYLACETYLUREE. 



   On sait que la phénylacétylurée est un bon anti-epileptique, particulièrement au test de l'électrochoc chez l'animal. Par contre, elle n'est que peu active au test coraminique. Elle présente certains dangers, étant parfois toxique notamment sur les éléments figurés du sang et sur la foie. 



   Il a été trouvé que différents dérivés alcoylés de la   énylacé-   tylurée ont également de fortes propriétés antiépileptiques, sans toutefois présenter les mêmes dangers de toxicité chroniqueo Ces dérivés répondent à la formule générale ; 
 EMI1.1 
 dans laquelle R indique un reste alcoyleo
Parmi ces dérivés on peut citer la phénylméthyl-acétylurée, la phé- 
 EMI1.2 
 nyléthylacétylurée, la phéhylproprlacétylurée9 la phénylisopropylpcétylurée, la phénylbutylacétylurée et la   phénylallylacétyluréeo   
Les propriétés antiépileptiques de ces dérivés ne sont pas doublées de propriétés hypnotiques désagréables (comme c'est le cas avec la phényléthylmalonylurée et les bromures), ou de phéhomènes secondaires cutanés ou nerveux 
 EMI1.3 
 (comme 8,:vrec les hydantoInes). 



   On connaît divers procédés de préparation de ces dérivés à partir soit des acides barbituriques correspondants par hydrolyse, soit du nitrilephénylacétique par l'amidure de sodium et les halogénures d'alcoyles; le premier de ces procédés a des rendements assez bas et le dernier donne des mélan- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 ges de produits difficiles à séparer. 



   Le chauffage des acides barbituriques correspondants en milieux alcalins permet d'obtenir des produits d'une grande pureté (voir brevets suisses Nos.   119.642   et   119.327).   Le temps de chauffage est très prolongé, et les rendements ne sont pas excellent (45 à 50 %) pour un chauffage pendant 10 heures. 



   La présente invention a peur objet un procédé de préparation de dérivés alcoylés de la phénylacétylurée de formule : 
 EMI2.1 
 C6Ii5Cg; 0NHCOmDTi2 
R dans laquelle R est un reste alcoyle  qui, bien que consistant à hydrolyser les acides barbituriques correspondants par chauffage en milieu aqueux alcalin, permet d'obtenir des rendemerts supérieurs à 60% et qui peuvent facilemeht atteindre 90%. 



   Ce procédé est caractérisé en ce que, ayant effectué une opération d'hydrolyse au cours de laquelle une partie seulement de l'acide barbiturique traité a été hydrolysé, on sépare le dérivé recherché de la liqueur résiduelle, puis on ajoute à cette liqueur une charge fraîche d'acide barbiturique et en ce que l'on effectue à nouveau une opération d'hydrolyse avec le mélange réactionnel ainsi reconstitués puis on isole le dérivé recherché à nouveau formé. 



   L'opération d'hydrolyse peut avantageusement être effectuée plus de deux fois. Le milieu aqueux alcalin est de préférence obtenu à l'aide d'ammoniaque. 



   Si, après une   première --   opération d'hydrolyse d'une durée de 10 heures environ,on ajoute à la liqueur résiduelle une charge fraîche d'acide correspondant à la moitié   "a; la   charge de départ, on obtient après la deuxième hydrolyse une quantité totale du dérivé recherché correspondant à 60-65% de la quantité totale théoriquement   obtenablea   En répétant l'adjonction d'acide et l'opération d'hydrolyse, on augmente toujours plus ce rendement qui après la neuvième opération atteint le 90% de la théorie. 



   Voici, à titre   d'exemple,   comment le procédé de l'invention peut être réalisé pour la préparation de la   phényléthylacétylurée   
100 parties en poids d'acide phényléthylebarbiturique sont dissoutes à chaud dans 1000 parties en poids d'ammoniaque à 5%. Lorsque la dissolution est achevée par agitation, on place',le récipient sur une plaque chauffante ou autre moyen de chauffage, et on chauffe   vigoureusement   la solution à reflux durant 10 heures. Le récipient est surmonté d'un réfrigérant de fa- çon à maintenir constant le volume de la solution. Après ces 10 heures, la plus grande partie de l'ammoniaque se trouve éliminée. On abandonne le mélange réactionnel, qui contient le produit recherché en suspension, durant une nuit au refroidissement. 



   Le lendemain matin, on filtre le produit blanc obtenu, qui est cristallin, on le lave avec un peu   d'eau,   puis on le sèche. Le rendement de cette première opération est de 45-50% environ. 



   La liqueur résiduelle est additionnée de 50 parties en poids d'acide phényléthylbarbiturique et son alcalinité est réajustée exactement avec de l'ammoniaque à 25% au pH primitif. Après dissolution de l'acide, on chauffe durant environ 10 heures au reflux, abandonne la suspension pendant une nuit, puis filtre, lave et sèche le nouveau précipité obtenu. Le rendement est de 94% environ, calculé sur les 100 premières parties d'acide barbiturique utilisé, soit de 62,5% environ sur le total de l'acide mis en oeuvre. 



   La liqueur résiduelle est réadaptée comme indiqué ci-dessus et les opérations d'hydrolyse continuent en chaîne. 



   On peut éviter de refroidir le mélange réactionnel entre deux opérations d'hydrolyse, à condition de rajouter la quantité d'acide correspondant 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 à celle de produit obtenu, en la calculant par la formule   Q=100 P 885   dans laquelle Q = quantité d'acide phényléthylbarbiturique à rajouter et P = poids de produit obtenu. 



   La phényléthylacétylurée obtenue est à peu près pure. C'est une substance blanche, dont le point de fusion est de   146-147 ;   elle est presque insoluble dans l'eau froide, soluble dans les alcools et l'acide acétique, peu soluble dans l'éther, le chloroforme et le benzène. 



   Ce produit présente des propriétés antiépileptiques plus fortes que celles de la phénacétylurée aux tests chimiques   (Coamine,   Cardiazol, Strychnine) et légèrement plus faibles aux tests électriques (électrochoc). 



  De plus, il est peu hypnotique et peu toxique.. 



   En procédant comme ci-de ssus, mais en partant par exemple des aci- des   phénylarbituriques   méthyle, propylé, isopropylé, butylé et allylé, on prépare la phénylméthylacétylurée, la phénylpropylacétylurée, la phénylisopro- pylacétylurée, la phénylbutylacétylurée et respectivement la phénylallylacé- tylurée. 



   REVENDICATIONS. 



   --------------- 
1) Procédé de préparation de dérivés alcoylés de la phénylacétylu- rée de formule C6LH5-CH-CO-NH-CO-NH2 dans laquelle R est un reste alcoyle, se- 
R lon lequel on hydrolyse les acides barbituriques' correspondants, par chauffa- ge en milieu aqueux alcalin, caractérisé en ce que, ayant effectué une opéra- tion d'hydrolyse au cours de laquelle une partie seulement de l'acide barb'i- turique traité a été hydrolysée, on sépare le dérivé recherché de la liqueur résiduelle puis on ajoute à cette liqueur une charge fraîche d'acide barbitu- rique et en ce que l'on effectue à nouveau une opération d'hydrolyse avec le mélange réactionnel ainsi reconstitué, puis on isole le dérivé recherché à nouveau formé.

Claims

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue au moins trois fois successivement l'opération d'hydrolyse.

3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la charge fraîche d'acide barbiturique ajoutée à la liqueur résiduelle est d'en= viron la moitié de la quantité totale d'acide mise en oeuvre au début de l'c- pération d'hydrolyse précédente.

4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mi- lieu aqueux est rendu alcalin à l'aide d'ammoniaque et en ce que l'alcalinité de la liqueur résiduelle est rétablie avant chaque opération d'hydrolyse par adjonction d'ammoniaque.

La revendication 1 constitué le résumé au sens de l'arrêté royal du 23 juin 1877.