CH298405A - Verfahren zur Herstellung von Progesteron. - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von Progesteron.    Es wurde gefunden, dass man in vorteil  hafter Weise Progesteron erhalten kann,     wenn     man ein     45-3-Acyloxy-pregnenyl-(20)-alkyl-          keton,    unter vorübergehendem Schutz der  Doppelbindung, mittels einer     Persäure    oxy  diert, die erhaltene     3,20-Diacyloxyverbindung     verseift und das gebildete     3,20-Diol    mit einem       Dehydrierungsmittel    behandelt.

   Das     Verfah-          rensprodukt,    das Progesteron (d     "-Pregnen-          3,20-dion),    ist eine bekannte Verbindung, die  als Heilmittel oder als     Zwischenprodukt    zur  Herstellung von therapeutisch wertvollen Ver  bindungen verwendet werden kann.  



  Das als Ausgangsstoff verwendete d     5-          Pregnenyl-(20)-alkyl-keton,    z. B. das     -methyl-          keton,    kann in     3-Stellung    als     Acyloxygruppe,     z. B. die     Acetoxy-,        Propionyloxy-    oder     Ben-          zoyloxygruppe    aufweisen.  



  Die verfahrensgemässe     Persäure-Oxydation     kann zum Beispiel mittels     Benzopersäure    oder       Phthalmonopersäure    bei etwa 0  durchgeführt  werden. Obschon es sich empfiehlt, in Gegen  wart eines sauren Katalysators, wie Schwefel  säure,     Perchlorsäure    oder     p-Toluolsulfosäure,     zu arbeiten, kann die Oxydation auch ohne  Katalysator durchgeführt werden.

   Falls     raut     einem Lösungsmittel gearbeitet werden will,  verwendet man     vorteilhaft    ein     indifferentes     organisches     Lösungsmittel,    wie     einen        halo-          genierten    Kohlenwasserstoff, insbesondere  Chloroform oder Äther.  



  Die     Kohlenstoffdoppelbindung    des Aus  gangsstoffes wird vor der Umsetzung mit der       Persäure    geschützt. Dies geschieht vorteilhaft    durch Halogen- oder Halogenwasserstoff-, ins  besondere durch Bromaddition. Die nach der  Oxydation erhaltene     Halogenverbindung    kann       in    an sich bekannter Weise     enthalogeniert     werden, z. B. durch Behandlung     mit        Zink    in       Eisessiglösung.     



  Das d     5-3,20-Diacyloxy-pregnen    kann mit  tels saurer oder alkalischer     Hydrolysierungs-          mittel    zum d     5-3,20-Dioxy-pregnen    verseift  werden.  



  Zur     Dehydrierung    der     3,20-Dioxyverbin-          dimg        eignen    sich verschiedene Mittel, z. B.       Chromtrioxyd    oder     Permanganate,    insbeson  dere aber     Ketone        in    Gegenwart von     Metall-          alkoholaten    oder     -phenolaten,    wie     Cyclohexa-          non    in Gegenwart von     Aluminiumisopropylat.       <I>Beispiel:

  </I>    Zu einer Lösung von 1,93 Gewichtsteilen  d     5-3ss-Acetoxy-pregnenyl-(20)-methylketon        in     5     Volumteilen    Chloroform gibt man     unter    Eis  kühlung tropfenweise unter     Umschwenken     0,8 Gewichtsteil Brom, gelöst in 5,8     Volumtei-          len        Tetrachlorkohlenstoff.    Nach     Entfärbung     der Lösung wird im     Vakuum    bei Zimmertem  peratur eingedampft.

   Den     Riickstand    versetzt  man unter Eiskühlung mit 8,5     Volumteilen     Chloroform, das 1,5 Gewichtsteile     Benzöper-          säure    enthält,     imd    anschliessend mit 0,85     Vo-          lumteil        10o/oiger    Schwefelsäure in Eisessig.  Die Reaktionslösung lässt man unter lang  samem Schmelzen des Eises während 12 Tagen  bei Zimmertemperatur im     Dunkeln    stehen.  Darauf wird mit Wasser und Äther versetzt.

        Die ätherische     Lösung    wird je     einmal    mit  Wasser,     Natriumbicarbonat-Lösung    und Was  ser gewaschen, getrocknet und im     Vakuum    bei       Zimmertemperatur    eingedampft.

   Zur     Entbro-          mierung    löst man den Rückstand     in    40     Vo-          lumteilen    Eisessig und     gibt    innert 1     Stunde          unter        Rühren        portionenweise    10 Gewichtsteile       Zinkstaub        zu    (3/4     Stunden    bei Zimmertem  peratur und 1/4     Stunde    unter Erwärmen auf  <B>500)

  .</B>     Anschliessend    wird noch     innert    1/4 Stunde       auf    75  erwärmt. Nach Zusatz von Wasser       und    Äther wird die ätherische Lösung mit  Wasser,     verdünnter        Sodalösung    und Wasser  gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den  Rückstand kristallisiert man aus Methanol  um, wodurch das d     5-Pregnen-3ss,20a-diol-di-          acetat    vom     Smp.        142-143     erhalten wird.  



  1,46     Gewichtsteile    des obigen     Diacetates     werden mit 60     Volumteilen    5     o/o@iger        methyl-          alkoholischer    Kalilauge 1 Stunde im Stick  stoffstrom     unter        Rückfluss    gekocht. Nach Zu  satz von Äther     und    Wasser     wird    die ätherische       Lösung    mit Wasser     gewaschen,    getrocknet und  eingedampft.

   Durch     Umkristallisation    des       Rückstandes    aus Methanol erhält man das  d     5-Pregnen-3ss,20a-diol    der Formel  
EMI0002.0045     
    vom     Smp.    177-178 . Die Mutterlauge     vereint     man mit dem Rückstand der     eingedampften     Mutterlauge des     Diacetates,    der auf gleiche       Weise        mit    20     Voliunteilen        5o/oiger        methylalko-          holischer    Kalilauge verseift wurde.

   Nach       Chromatographie    an     Aluminiumoxyd    werden  weitere Mengen an     Diol    erhalten.  



  Aus einer     Lösung    von 0,2 Gewichtsteil  4     5-Pregnen-3ss,20a-diol    in 15     Vol        iunteilen    To  luol     und    3     Volumteilen        Cyclohexanon    werden  2     Tolinnteile    Lösungsmittel     abdestilliert.    Dar  auf gibt man     in    Abständen von 5 Minuten  dreimal 0,05 Gewichtsteil Aluminiium-isopro-         pylat    gelöst     in    1     Voliunteil        Toluol    zu.

   Wäh  rend dieser Zeit wird erneut 1     Volumteil    Lö  sungsmittel     abdestilliert.    Anschliessend wird  1 Stunde im Stickstoffstrom     ziun    Sieden er  hitzt, wobei weitere 1,5     Voliunteile        überdestil-          lieren.    Nach Zusatz von     Wasser        und    Äther  wird die ätherische Lösung mit verdünnter       Salzsäure    und Wasser gewaschen, getrocknet  und eingedampft.

   Zur     Entfernung    von     Toluol          mzd        Cyclohexanon    unterwirft man den Rück  stand einer     Wasserdampfdestillation.    An  schliessend wird im     Hochvakuiun    bei 120   sublimiert     und    an 6     Gewichtsteilen    Alumi  niumoxyd     chromatographiert.    Aus den     Ben-          zol-Petroläther-Eluaten    erhält man nach Um  lösen aus     Äther-Petroläther    Progesteron vom       Smp.        125-12611.     



  In den Benzol- und     Benzol-Äther-Eluaten     befindet sich das 4     4-3-Keto-pregnen-20a-ol     der Formel  
EMI0002.0098     
    das bei<B>161-1630</B> schmilzt.  



  Zur Überführung in Progesteron werden  sämtliche Fraktionen, die. den     Ketoalkohol     enthalten (0,07 Gewichtsteil),     vereint    und in  1     Volumteil        Tetrachlorkohlenstoff    und 2     Vo-          liunteilen        95o/oigem    Eisessig gelöst.

   Dann gibt  man     unter    Eiskühlung eine Lösung von  0,03 Gewichtsteil Chromsäure in 1     Volumteil          95        %        igem        Eisessig        zu.        Zunächst        wird        15        Mi-          nuten    in Eiswasser stehengelassen     und    dann  1 Stunde bei Zimmertemperatur. Nach Zu  gabe von wässeriger     Natriumsulfit-Lösung     wird mit Wasser und Äther versetzt.

   Den  Rückstand der mit Wasser gewaschenen, ge  trockneten     und    eingedampften ätherischen  Lösung     vereinigt    man mit der Mutterlauge des  oben erhaltenen Progesterons. Darauf wird in  50     Volumteilen        thiophenfreiem        Benzol    gelöst  und zwölfmal mit 5     Volumteilen        50o/o.iger         Schwefelsäure     ausgeschüttelt.    Die schwefel  sauren Auszüge verdünnt man sofort mit  Wasser auf das     Zehnfache    und schüttelt mit       _lther    aus.

   Nach Waschen, Trocknen und Ein  dampfen der ätherischen Lösung     hinterbleibt     ein öl, das bei 120  im Hochvakuum destilliert  wird. Das Destillat     kristallisiert    man aus       Äther-Petroläther    um, wobei erneut Progeste  ron vom     Smp.    125-126  erhalten wird.    <I>Beispiel 2:</I>  Die Oxydation des     Dibromids    von 1,93 Ge  wichtsteilen     45-3ss-Acetoxy-iso-pregnenyl-          (20)-methylketon    wird in gleicher Weise aus  geführt wie im Beispiel 1 bei der Herstellung  von 4     5-Pregnen-3ss,20a-diol-diacetat    beschrie  ben.

   Nach     Entbromieriuzg    mit 6 Gewichtstei  len Zink und 20     Volumteilen    Eisessig wird  durch einstündiges Kochen mit 60     Volumtei-          len        5o/oiger        methylalkoholischer    Kalilauge im  Stickstoffstrom verseift. Nach Aufarbeitung  gemäss den Angaben in Beispiel 1     und    Um  kristallisieren des Reaktionsproduktes aus Me  thanol erhält man das 4     5-Pregnen-3ss,20ss-diol     vom     Smp.        200,5-201,5 .     



  Zu einer eisgekühlten     Lösung    von 0,11 Ge  wichtsteil 4     5-Pregnen-3ss,20ss-diol    in 3     Vo-          lumteilen    Chloroform und 6     Volumteilen          95        %        igem        Eisessig        gibt        man        0,055        Ge-          wichtsteil    Brom, gelöst in 0,

  35     Voliuuteil          Tetrachlorkohlenstoff.    Anschliessend     wird    un  ter     Eiskühlung    0,08     Gewichtsteil    Chromsäure  in 3     Volumteilen        95o/oigem    Eisessig zugege  ben. Die Lösung bleibt 1/2 Stunde bei Zimmer  temperatur stehen. Darauf     wird    mit Eiswasser  gekühlt und mit einer wässerigen     Natriumsül-          fit-Lösung    versetzt.

   Nach Zugabe von Äther  und Wasser wird die ätherische Lösung mit  verdünnter     Sodalösimg    und Wasser     gewa-          se.hen,    getrocknet und im Vakuum bei 35  ein  gedampft. Zur     Entbromierung    löst man den  Rückstand in 10     Volumteilen    Eisessig und er-         wärmt        unter    Zugabe von 1 Gewichtsteil Zink  staub innert 1/4 Stunde auf 50 .

   Darauf wird  noch innert     1/4    Stunde auf     7511        erwärmt.    Nach  Zusatz von Wasser und Äther wird die äthe  rische     Lösung    mit verdünnter     Sodalösimg    und       Wasser    gewaschen, getrocknet     und    einge  dampft.

   Den     Rückstand        chromatographiert     man an 6     Gewichtsteilen        Aluminiumoxyd.    Die  mit     Petroläther-Benzol    2: 1     eluierten    Fraktio  nen enthalten das Progesteron, das nach Um  lösen aus     Isopropyläther    bei 125-126   schmilzt.  



  Das neben Progesteron gebildete 4 4-3  Keto-pregnen-20ss-ol lässt sich wie folgt in  Progesteron überführen: .  



  0,04 Gewichtsteil d     4-3-Keto-pregnen-20ss-ol     wird in 1     Volumteil        Tetrachlorkohlenstoff    und  2     Volumteilen        95o/oigem    Eisessig gelöst. Darauf  gibt man unter     Eiskühlung    0,02     Gewichtsteil          Chrömtrioxyd    in 1     Volumteil        95o/oigem    Eisessig  zu. Die     Lösung    wird 15 Minuten in Eiswasser  und 1     Stunde    bei 15  stehengelassen.

   Nach Zu  gabe von wässeriger     Natriumsulfit-Lösung     versetzt man mit Wasser     und    Äther. Der       Rückstand    der mit Wasser, verdünnter     Na-          triumbicarbonat-Lösimg    und Wasser gewa  schenen ätherischen Lösung wird im     Hoch-          vakuum    bei 110-120  destilliert. Nach Um  kristallisieren des Destillates aus     Äther-Petrol-          äther    erhält man das Progesteron.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Progeste ron, dadurch gekennzeichnet, dass man ein d 5-3-Acyloxy-pregnenyl-(20)-alkylketon, iui- ter vorübergehendem Schutz der Doppelbin dung, mittels einer Persäure oxydiert, die er haltene 3,20 - Diacyloxyverbindung verseift und das gebildete 3,20-Diol mit einem Dehy- drierungsmittel behandelt.