CH298879A - Verfahren zur Herstellung von N'-(N-(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl-methyl)-N-(p-toluol-sulfonyl)-p-amino-benzoyl)-l-glutaminsäure-diäthylester. - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     N'-[N-(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl-methyl)-N-(p-toluol-sulfonyl)-          p-amino-benzoyl]        -l-glutaminsäure-diäthylester.       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf  ein Verfahren zur Herstellung von N'-[N-(2  Amino-4-oxy-6-pteridyl-methyl)-N-(p-toluol-         sulfonyl)    -p -     amino        -benzoyl]        -1-glutaminsäur        e-          diäthylester    der Formel  
EMI0001.0012     
    Gemäss der     Erfindung    wird dieser Ester dadurch erhalten,

   dass ein substituierter       1-GlutaminsäLire-diäthylester    der Formel  
EMI0001.0015     
    mit     2,4,5-Triamino-6-oxy-pyrimidin    konden  siert wird.  



  Der auf diese Weise erhaltene Ester ist  als Zwischenprodukt für die Synthese von       Folsäure    verwendbar.    In den     Formeln    bezeichnen N' das Stick  stoffatom des     Glutaminsäurerestes    und N das  Stickstoffatom des     p-Amino-benzoe-säurerestes.     



  Der     N'-[N-(2-Amino-4-oxy-pteridyl-me-          thyl)    -N-     (p-toluol-sulfonyl        )-p-amino-benzoyl]    -           1-glutaminsäure-diäthylester    lässt sich durch  Hydrolyse der     Äthylestergruppen    mit Leich  tigkeit in die entsprechende Säure und die  letztere durch Abspaltung des     p-Toluolsulfo-          nylrestes,    beispielsweise mittels Bromwasser  stoff     und    einer das Brom bindenden Substanz  in Gegenwart einer     aliphatischen        Carbonsäure,     mit Leichtigkeit in eine Verbindung überfüh  ren,,

       die    sich als identisch mit dem      Lacto-          bacillus-easei-Faktor     bzw. dem Vitamin     B,     der Leber     (Folsäure)    erwiesen hat.  



  Die als Ausgangsstoffe in Betracht fallen  den Ester können z. B. aus den entsprechen  den     N-(3,3-Dialkoxy-2-oxy-propyl)-N-(p-tohiol-          sulfonyl)-p-amino-benzoesäure-Verbindungen     durch     Oxydation    erhalten werden, indem man  die     Oxyverbindung    und     Chromsäureanhydrid     in Eisessig löst und das Gemisch während  mehrerer     Stunden,    beispielsweise bei Raum  ,     temperatur,    schüttelt. Das Reaktionsgemisch  besteht dann im allgemeinen aus einem Ge  misch flüssiger und fester Substanzen, aus wel  chem die     Ketopropylverbindilng    nach verschie  denen Methoden isoliert werden kann.

   Das  rohe     Produkt        kann    ohne weitere Reinigung  für die Kondensation mit     2,4,5-Triamino-6-          oxy-pyrimidin    verwendet werden.  



  Die Kondensation des     getoesters    mit dem       2,4,5-Triamino-6-oxy-pyrimidin    kann Beispiels  weise so durchgeführt werden, dass man eine  Lösung der Reaktionskomponenten in Äthanol,  vorzugsweise bei einem     pl,    von 4, unter Rück  fluss sieden lässt. Man 'kann die Reaktions  komponenten aber auch in wässriger oder Eis  essiglösung, beispielsweise bei einer zwischen  Raumtemperatur     und    etwa 120  C liegenden  Temperatur während einer Dauer von wenigen  Minuten bis zu einigen     Stunden,    erhitzen.

   Das       Reaktionsprodukt        kann    durch     Abdestillieren     des     Lösungsmittels    oder durch Verdünnen des  Gemisches mit Wasser und Abtrennung des  unlöslichen Materials isoliert werden. Das er  haltene     Produkt    weist die Form eines trocke  nen     Pulvers    auf, welches praktisch nicht kri  stallin ist.  



  <I>Beispiel:</I>  Eine     aus    150 mg     2,4,5-Triamino    - 6 -     oxy-          pyrimidin    -     dihydro    -     chlorid,    115 mg Natrium-         acetat,    2,5     em3    Wasser, 20     em3    Eisessig und  415 mg N'-[N-(3,3-Diäthoxy-2-keto-propyl)       N-(p-toluol-sulfonyl)-p-amino-benzoyl]-1-glut-          aminsäure-diäthylester    bestehende Lösung wird  während 45 Minuten im Dunkeln in einer  Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und  dann während 30 Minuten bei 70  C gerührt.

    Man destilliert das     Lösungsmittel    im Vakuum  ab und erhält dabei einen Rückstand, der  grösstenteils     aLis        N'-[N-(2-Amino-4-oxy-6-pteri-          dyl-methyl)-N-(p-toluol-sulfonyl)        -p-amino-ben-          zoyl]-1-ghitaminsäiire-diäthylester    besteht.  



  Dieser Ester zersetzt sich oberhalb 200  C  ohne zu schmelzen und weist die folgenden  physikalischen     Eigenschaften    auf  Ei     %    (in 0,1n     wässrigemNa0H)     120 bei 365     my.     404 bei 216     nu     532 bei 256     mp.     



  Der als Ausgangsmaterial verwendete     N'-          [N-        (3,3-Diäthoxy-2-keto-propyl    )-N-     (p-toluol-          sulfonyl)-p-amino-benzoyl]        -1-gIütaminsäure-          diäthylester    kann wie folgt hergestellt werden:

    1,9 g des     Diäthylacetals    von     2,3-Oxydo-pro-          panal    und 5 Tropfen     Pyridin    werden bei  140  C zu 5 g geschmolzenem     N'-[N-(p-Toluol-          sulfonyl)-p-amino-benzoyl]        -1-glutaminsäLire-          diäthylester    gegeben. Das Gemisch wird wäh  rend etwa 30 Minuten bei 145-150  C ge  rührt.

   Die stark gefärbte Masse besteht gröss  tenteils aus     NI-        [N-3,3-Diäthoxy-2-oxy-propyl)-          N    -     (p-toluol-sulfonyl    )-     p-amino-benzoyl]-1-glut-          aminsäure-diäthylester.    Man löst den auf diese  Weise erhaltenen Ester in 35     em3    Eisessig und  versetzt die Lösung mit 1,7     g        Chromsäure-          anhydrid.    Das Gemisch wird während etwa  2     Stunden    bei Raumtemperatur gerührt     und          dann    filtriert.

   Das Filtrat wird mit Wasser  verdünnt und mit einem Gemisch von Benzol  und     Äthylessigester    extrahiert. Die organische  Schicht wird abgetrennt, mit Wasser säurefrei  gewaschen und über wasserfreiem Natrium  sulfat getrocknet. Man destilliert hierauf das  Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält dabei  5,9 g     N'-[N-(3,3-Diäthoxy-2-keto-propyl)-N-(p-          toluol-siilf        onyl)    - p -     amino-benzoyl    ]     -1-glutamin-          säure-Diäthylester    in Form eines gelben  Sirups.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH; Verfahren zur Herstellung von N'-[N-(2- Amino-4-oxy-6-pteridyl -methyl) -N - (p -toluol- sulfonyl)-p-amino-benzoyl] -1-glutaminsäure-di- äthylester der Formel EMI0003.0008 dadurch gekennzeichnet, dass ein substituierter 1-GlutaminsäLire-diäthylester der Formel EMI0003.0011 mit 2,4,5-Triamino-6-oxy-pyrimidin konden siert wird.

   Der nach diesem Verfahren erhaltene Ester zersetzt sich oberhalb 200 C ohne zu schmel zen und weist folgende physikalische Eigen schaften auf F'' m (in 0,1n wässrigem NaOH) 120 bei 365 mu 404 bei 216 mu 532 bei 256 my. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Kondensation in einem flüssigen Reaktionsmedium durch geführt wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Eisessig durchge führt wird.