CH299619A - Verfahren zur Darstellung von 3-Oxy-N-methylmorphinan. - Google Patents

Description

  Verfahren zur     DarstellunLy    von     3-Oxv-N.methvlmoruhinan.            (legenstand    des vorliegenden Patentes ist       ein    Verfahren zur Darstellung von     3-Oxy-N-          methylmorphinan,    welches dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man     5,6,7,8-Tet.rahydro-iso-          chinolin    mit     Natriumamid    reagieren lässt, in  dem so gebildeten     1-Amino-5,6,7,

  8-tetrahydro-          isochinolin    die     Aminogruppe    nacheinander  durch Brom     lind        Lithium    ersetzt, das gewon  nene     1-Lithium-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin     auf Anisaldehyd einwirken lässt, das erhaltene       1-(a-Ox@#-4'-methoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-          isoehinolin    zum entsprechenden     Keton    oxy  diert, dieses mit metallischem Zink und Säure  zum     1-(4'-Methoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-          isoeliinolin    reduziert, dieses mit     Methylhalo-          genid    umsetzt,

   darauf hydriert und das er  haltene     2-Methyl-1-(4'-methoxybenzyl)-1,2,3,4-          5,6,7,8-oetahydro-isoehinolin    durch Einwirkung  einer Säure in der Wärme     cy        clisiert    und die       4'-Methoxygruppe    verseift.    Das     3-Oxy-N-methylmorphinan    ist bekannt;  es besitzt     analgetische    Eigenschaften, Es soll  als Arzneimittel Verwendung finden.    <I>Beispiel:</I>       1-#;imiiio-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin        (II).     



  150 g     5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin    (I),  ?25 g     Dimethylanilin    und 150 g     feingepulver-          tes        Natriumamid    werden in einem     Weithals-          kolben,    der mit     Rührer    und Luftkühler ver  sehen ist, im Ölbad 1.0 bis 15 Stunden auf 140  bis 150  erhitzt.

   Das Reaktionsprodukt wird       zerkleinert    und durch Zugabe von viel Fis         zerlegt.        1Vlan    trennt das ölige     13asengemiseh     ab,     äthert    die     wässrige    Schicht zweimal     a'u's',     vereinigt die ätherischen Auszüge mit     der.     Hauptmenge     und    wäscht mit Wasser.

   Die  ätherische Lösung wird vom Äther befreit und  im Vakuum bei 12 mm     destilliert.    Im Vorlauf  geht zuerst etwas Wasser, dann bei 75     bis    85   die Hauptmenge des     Dimethylanilins    und an  schliessend bis 130  das restliche     Dimethylani-          lin    zusammen mit unverändertem Ausgangs  material über. Dann wird im Vakuum einer  Ölpumpe unter     Verwendung    eines weiten       Luftkühlers    in flottem Tempo destilliert;       Sdp.    120 bis 121010,45 mm. Das farblose De  stillat kristallisiert in der Vorlage sofort aus.  



  Das Amin ist in den üblichen organischen  Lösungsmitteln leicht löslich; zum     Umkristalli-          sieren    eignet sieh     Petroläther;    farblose Nadeln  vom     Schmp.    81 .  



  Die Base liefert ein kristallisiertes     Hydro-          ehlorid    vom     Sehmp.    228  (aus     Alkohol-Äther),     ein     Hydrobromid    vom     Schmp.    182  (aus Al  kohol-Äther) und ein     Pikrat    vom     Schmp.    269   (aus Aceton).  



       1-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin        (III).     In einem     Dreihals-Rundkolben    mit     Rührer     und Thermometer werden 175     cm-'        Bromwa.s-          serstoffsäure    (d = 1,49) auf -5  gekühlt und  40 g des obigen Amins     portionenweise    einge  tragen. Nach erfolgter Lösung wird die Tem  peratur auf -10  eingestellt und 36     eins     Brom in 15 Min.     unter    heftigem     Rühren    ein  getropft.

   Die Temperatur wird weiter auf      -10  gehalten und innerhalb von 20 Min. 50 g       feingepulvertes        Natriumnitrit    in kleinen Por  tionen zugefügt. Die Temperatur bleibt zu  nächst zwischen -10 und -5 ; sie     sieig-t    aber  alsbald trotz     Aussenkühlung    auf über 0  an;  gleichzeitig wird lebhaft Stickstoff abgespal  ten. Nach etwa 1 Stunde ist die Reaktion be  endet. Man macht mit einer vorgekühlten Lö  sung von<B>160</B> g     Natriumhydroxyd    in 200     em3     Wasser alkalisch und     ä.thert    aus, sobald die  Lösung hellgelb und das in ihr verteilte kri  stalline Material farblos geworden ist.

   Die       _lther;schicht    wird mit Wasser gewaschen, ge  trocknet und destilliert: gelbes, in der Vor  lage langsam erstarrendes Öl vom     Sdp.    127   0,75 mm (52 g). Zur Reinigung wird in 80     em3          Petroläther    gelöst und durch starke Kühlung  zur Kristallisation gebracht:     Schmp.48 .     



  Der     Monobromkörper    ist eine sehr schwache  Base, die sich aus saurer Lösung mit Äther       aussehütteln    lässt. Sie ist in allen organischen  Lösungsmitteln leicht löslich, in Wasser un  löslich.  



  Das     Pikrat    (aus Alkohol) schmilzt bei 105 .         1-(a-Oxy-4'-methoxybenzyl)-5,6,7,8-          tetrahydro-isochinolin        (VZ).     



  In einem     1,5-Liter-Rundkolben,    der mit.       Rührer,    Tropftrichter, Thermometer und     Ga.s-          einleitungsrohr    versehen ist, werden 30 g  reines     1-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin        III     in 500     em3        absol.    Äther gelöst und durch ein  Kältebad auf eine Innentemperatur von -35   gekühlt.

       Unter    Einleiten eines schwachen  Stickstoffstromes tropft man 120     cm3        1,2n-          äther.        n-Butyl-Lithium-Lösung    so schnell ein,  dass die Innentemperatur bei -30 bis -35   bleibt. Nach beendigtem Eintropfen wird  15 Min. bei -35  gerührt. Danach lässt man  eine Lösung von 21g Anisaldehyd     (ber.    19,3 g)  in 150     em3        absol.    Äther gelöst     eintropfen;     dabei soll die Temperatur nicht über -25   ansteigen.

   In einem Scheidetrichter wäscht  man die ätherische     Lösung    zweimal mit Was  ser und zieht dann mit     5n-Salzsäure    die basi  schen Anteile heraus. Nach Versetzen mit Al  kali treib man die Basen wieder in Äther,  wäscht mit     Wasser    und trocknet mit Natrium-         sulfat.    Die erhaltene     Carbinolbase    kann auf  zwei Wegen gereinigt werden       a)    Durch Destillation,     Sdp.    195 bis     198";     0,2     nrm;    zähes, hellgelbes Öl.

   Aus einem     Petrol-          äther-Ä        tlrer@-Clenriseh    kristallisiert die reine  Base meistens in Prismen vom     Schnip.    69 .  Zuweilen erhält man auch eine andere Modifi  kation vom     Sehmp.    89 bis 90".  



       b)    Man löst die rohe     Carbinolbase    in der  berechneten Menge     4n-alkohol.        Schwefelsäure     und isoliert das Sulfat, welches bei 199  unter  Rotfärbung     sehmilzt.     



  Die     Carbinolbase    gibt kein     kristaltisiertes          Pikrat.    Das     Jodmethylat    schmilzt bei 116   (aus     Methanol-Äther).     



  0,25 g der vorstehenden     Carbinolbase    wird  mit. Kaliumpermanganat in     Aeeton        oxydiert.     Das ölige Reaktionsprodukt liefert ein     Pikrat     vom Schmelzpunkt l.86 . Die Zerlegung des       Pikrates    liefert die     Ketobase    vom Schmelz  punkt 67,5 .  



  Dieses     Keton    wird mit. Zinkgranulat. und  Salzsäure zur entsprechenden     Benzolverbin-          dung    reduziert (1,6 g ölige Substanz), die über  das     Pikrat    vom     Sehmp.        147     gereinigt  wird. Daneben wird ein zweites     Pikrat    vom       Sehmp.        154     isoliert (0,5 g), welches 2     llol     Kristallwasser enthält und im Mischschmelz  punkt mit dem     Pikrat    vom     Schrnp.        147      eine starke Erniedrigung ergibt.

   Nach dem  Trocknen im Hochvakuum bei 100  (Verlust  von 2     Mol    Kristallwasser) zeigt das hoch  schmelzende     Pikrat    jedoch die gleiche Brutto  zusammensetzung wie das bei     147     schmel  zende.  



  Durch Zerlegung des     Pikrates    erhält man  die Base vom     Schmp.    39 ; sie ist. in allen  organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Das       1-(4'-Methoxybenzyl)        -5,6,7,8-tetrahydro-iso-          chinolin    wird durch Behandeln mit.     Methyl-          jodid,    gegebenenfalls in Gegenwart eines     iner-          ten    Lösungsmittels, in das     Jodmethylat    über  geführt. Es zeigt aus     Methanol-Äther    den       Sehmp.    167,5 .

   Das     Chlormethylat    wird  aus der     wässrigen    Lösung des     Jodmethylates     durch Umsetzung mit Silberchlorid gewonnen.  Es kristallisiert nicht.           :2-Jleth,yl-1-(f'-nteth,oxybenzyl)-1,2,3,1,5,d,i,8-          oet(ahydro-isoeltinolin   <I>(XI).</I>  



  Die vorstehenden Jod- bzw.     Chlormethylate     werden z. B.     finit    einem Platin-Katalysator in  Methanol mit. oder ohne Zusatz von Alkali  hydriert, z. B. nach einer der folgenden Ar  beitsweisen       a)    0.1g     Jodmethylat    wurde mit 0,7     em3        rr-          N        atronlauge    und 0,5     nrg    Jod versetzt und dar  , auf hydriert.

   Die Wasserstoffaufnahme betrug  nach 2 Minuten     11M1,    nach 15 Minuten 2     Mol.     Das     Hydrierungsprodukt    ergab ein     Pikrat    vom       Sehnrp.    174 .  



  b) 1,15 g     Chlormethylat    wurden mit 8     cm3          n-Natronlauge    versetzt und darauf hydriert.  Die Wasserstoffaufnahme betrug nach 30 Mi  nuten 1     Mol,    nach 180 Minuten 2     Mol.    Das       Hy        drierungsprodukt    ergab ein     Pikrat,    welches  nach mehrmaligem     Umkristallisieren    aus Al  kohol den     Schmp.    173  zeigte.  



  e) 0,6 g     Chlormethylat    wurde ohne Zu  satz von Alkali hydriert. Die Wasserstoffauf  nahme betrug nach 4 Stunden 1     Mol,    nach  12 Stunden 2     Mol    und nach 22 Stunden 2,5       Mol.    Das     Hydrierungsprodukt    lieferte ein       Pikrat    vom     Schmp.173 .     



  Die unter     a-c    erhaltenen     Pikrate    vom       Sehmp.    173 bzw. 174  waren untereinander  identisch (Mischschmelzpunkt).  



  Die freie     Octahydrobase    ist ein Öl; sie bil  det ein     krist.    Hydrochlorid vom     Schmp.    151 .         3-Oxy-N-ntethylntot-pyti?ta?t        (XII).     



  0,25 g der vorstehenden öligen     Octahydro-          base    wird mit 2,5     em3    48 %     iger    Bromwasser-         stoffsäure    6 Stunden im Ölbad auf 135  er  hitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt,  alkalisch gemacht und     ausgeäthert.    Aus der       wässrigen    alkalischen Lösung wird durch Ein  leiten von     Kohlensäure    die     Phenolbase    abge  schieden, in Äther aufgenommen, gewaschen,  mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther  abgedampft. Der     Rückstand    wird aus ver  dünntem Alkohol umkristallisiert :     Schmp.    252 .  



  Zur Charakterisierung wurden dargestellt.:  Das     Hydrobromid    vom     Schmp.    200  (aus     verd.          HBr),    der     Methyläther    (aus dem     Hydro-          bromid    mit     Diazomethan)        Schmp.    83  und  das     Pikrat    des     Methyläthers    vom     Schmp.    168 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-N- methylmorphinan, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin mit Natriumamid reagieren lässt, in dem gebildeten 1-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin die Aminogruppe nacheinander durch Brom und Lithium ersetzt, das gewonnene 1-Lithium- 5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin auf Anisaldehyd einwirken lässt, das so erhaltene 1-(a-Oxy-4'- methoxybenzyl)- 5,6,7,

   8 -tetrahydro-isochinolin zum entsprechenden Keton oxydiert, dieses mit metallischem Zink und Säure zum 1-(4'- Methoxybenzyl) - 5, 6,7,8 -tetrahydro-isochinolin reduziert, dieses mit Methy lhalogenid umsetzt, darauf hydriert und das erhaltene 2-Methyl-1- (4'-methoxybenzyl) -1,2,3,4,5,6,7,

   8-oetahydro- isochinolin durch Einwirkung einer Säure in der Wärme cyclisiert und die 4'-14lethoxy- gruppe verseift.