CH299943A

CH299943A - Process for the preparation of a pyrimidine derivative.

Info

Publication number: CH299943A
Authority: CH
Inventors: Limited The Wellcom Foundation
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1950-06-14
Filing date: 1951-06-13
Publication date: 1954-06-30

Description

  

  Procédé de préparation     d'un    dérivé de la     pyrimidine.       La présente invention se rapporte à un  procédé de préparation d'un composé nou  veau, la     2,4-diamino-5-para-ehlorophényl-6-n-          propyl-pyrimidine.     



  Il a été trouvé que ce composé possède des  qualités     précieuses    pour le traitement de la  malaria humaine. On le prépare, selon la pré  sente invention, en     faisant    réagir un     fi-alcoy'_-          oxy-fl-n    -     propyl-    a -par     a-chlorophényl-acrylo-          nitrile    avec de la     guanidine.    Ce composé    cristallise à partir d'alcool et a     un    point de  fusion de 171-174  C.  



  L'acrylonitrile susmentionné peut être  préparé en partant     d'a-para-chlorophényl-a-          butyryl-acétonitrile    en     faisant    réagir ce der  nier avec un agent d'alcoylation, par exem  ple le     diazométhane.    Comme le groupe alcoyle       (R)    contenu dans le     gmoupe        alcoyloxy    n'entre  pas dans le produit final, tout groupe alcoyle  inférieur convenable peut être employé.     Les     réactions s'effectuent comme indiqué ci-après:

    
EMI0001.0022     
         Exemple:     On a préparé de     l'a-butyryl-a-para-chloro-          phényl-acétonitrile    de la manière suivante  On a ajouté du     p-chlorophényl-acétonitrile     (36,5 g) et du butyrate d'éthyle (29 g) à  une solution     d'éthoxyde    de sodium (préparé  avec 5,75 g de sodium) dans de l'éthanol ab  solu (150 ml). La solution a été chauffée au  bain de vapeur pendant 6 heures. Après re  froidissement, le tout a été versé dans de    l'eau, et l'huile a été bien extraite avec de  l'éther; la solution dans l'éther a été mise de  côté, et la solution     aqueuse    a été neutralisée  avec de l'acide sulfurique 1 N.

   Il s'est séparé  une huile lourde que l'on a     reprise    avec de  l'éther, lavée avec de l'eau, une solution de  bicarbonate et de nouveau avec de l'eau.       Après    séchage, l'éther a été éliminé et l'on  a obtenu une huile épaisse qui s'est solidifiée  au repos (33 g). On a recristallisé dans un      mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le     céto-          nitrile        ci-dessus    (16 g) a été     méthylé    avec  du     diazométhane    dans de l'éther. La solution  de     diazométhane    avait été préparée en par  tant de     N-nitrosométhylurée    (20 g).

   L'éther et  l'excès de     diazométhane    ont été évaporés au  bain de vapeur, et l'huile a été dissoute dans  de l'éthanol (100 ml).  



  A cette solution, on a. ajouté une solution  de     guanidine    dans de l'éthanol (100 ml) qui  avait été préparée avec 9,5 g de son     chlor-          hydrate.    La solution a été chauffée avec re  flux pendant 5 heures, l'alcool a été éliminé,  et le résidu, traité avec de la soude caustique  5 N. La substance insoluble a été alors filtrée.  Après purification par précipitation, avec de  la soude caustique, d'une solution dans de  l'acide acétique     dilué,    et par recristallisation    dans de l'alcool, le produit avait un point de  fusion de 171-     174     C. Le rendement était.  de 56 %.



  Process for the preparation of a pyrimidine derivative. The present invention relates to a process for the preparation of a novel compound, 2,4-diamino-5-para-ehlorophenyl-6-n-propyl-pyrimidine.



  This compound has been found to have valuable qualities for the treatment of human malaria. It is prepared according to the present invention by reacting α-alkyl-oxy-fl-n-propyl-α -par α-chlorophenyl-acrylonitrile with guanidine. This compound crystallizes from alcohol and has a melting point of 171-174 C.



  The aforementioned acrylonitrile can be prepared starting from α-para-chlorophenyl-α-butyryl-acetonitrile by reacting it with an alkylating agent, for example diazomethane. Since the alkyl group (R) contained in the alkyloxy group does not enter into the final product, any suitable lower alkyl group can be employed. The reactions are carried out as indicated below:

    
EMI0001.0022
         Example: α-Butyryl-α-para-chlorophenyl-acetonitrile was prepared as follows. P-Chlorophenyl-acetonitrile (36.5 g) and ethyl butyrate (29 g) were added to a solution of sodium ethoxide (prepared with 5.75 g of sodium) in absolute ethanol (150 ml). The solution was heated in the steam bath for 6 hours. After cooling, the whole was poured into water, and the oil was well extracted with ether; the ether solution was set aside, and the aqueous solution was neutralized with 1 N sulfuric acid.

   A heavy oil separated which was taken up with ether, washed with water, bicarbonate solution and again with water. After drying, the ether was removed and a thick oil was obtained which solidified on standing (33 g). Recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether. The above ketonitrile (16g) was methylated with diazomethane in ether. The diazomethane solution had been prepared as N-nitrosomethylurea (20 g).

   The ether and excess diazomethane were evaporated on a steam bath, and the oil was dissolved in ethanol (100 ml).



  To this solution, we have. added a solution of guanidine in ethanol (100 ml) which had been prepared with 9.5 g of its hydrochloride. The solution was heated with reflux for 5 hours, the alcohol was removed, and the residue, treated with 5 N caustic soda. The insoluble substance was then filtered. After purification by precipitation, with caustic soda, from a solution in dilute acetic acid, and by recrystallization from alcohol, the product had a melting point of 171-174 C. The yield was. by 56%.

Claims

CLAIM. Process for the preparation of 2,4-diamino-5-para-chlorophenyl-6-n-propyl-pyrimidine, characterized in that one reacts a fl-alkyl, loxy, fl-n-propyl- a -para - chlorophenyl-acrylonitrile with guanidine. The product obtained by recrystallization from aqueous ethanol has a melting point of 171 to 174 C.

SUB-CLAIM: Process according to claim, characterized in that one uses P-methoxy-p-n-propyl-a-para-chlorophény 1-acry lonitrile.