CH301949A

CH301949A - Verfahren zur Herstellung eines Präparates mit heparinartiger Wirkung.

Info

Publication number: CH301949A
Authority: CH
Inventors: Farbwerke Hoechst Akt Bruening
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1950-04-03
Filing date: 1951-03-21
Publication date: 1954-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines Präparates mit heparinartiger Wirkung.

Bekanntlich ist das Heparin als Therapeu- tikum bei bestehender Thrombose und Embolie den Dicumarinpräparaten, besonders wegen seiner sofort einsetzenden Wirkung, berlegen. Seiner breiteren Anwendung steht aber sein hoher Preis ertgegen, und es hat daher nicht an Versuchen gei'ehlt, Stofl'e mit heparinartiger Wirkung k nstlich herzustellen. Seit den Arbeiten von Bergstrom [Natur- wissenschaften 23 (1935), S 706 ; Zeitschrift f r physiol. Chemie 238 (1936), S. 163], von Chargaff und Bancroff [Journal of biol.

Chemistry 115 (1936), S. 149 und 155], sowie von Karrer [Helv. Chim. Acta. Bd. 26 (1943t), S. 1296, Bd. 27 (M44), S. 1422], weiss man, dass die Polyschwefelsäureester von Polysacchariden, ebenso wie das Heparin, die Blutgerinnung verhindern bzw. verzogern ; fast alle diese Produkte sind aber so giftig, dass ihre klinische Anwendung nieht in Frage kommt.

Es wurde gefunden, dass man zu PrÏparaten mit sehr guter gerinnungshemmender Wirkung und geringer Toxizität gelangt, wenn man Alginsäure bzw. deren Alkali- oder Erdalkalisalze in an sieh bekannter Weise [vgl. Hirst und Jones, Jour. Chem.

Soe. (London) 1939, S. 1880] teilweise depo lymerisiert und die so gewonnenen Produkte sulfuriert.

Gegen. stand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines PrÏparates mit heparinartiger Wirknng, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man AlginsÏure depolymerisiert, das so erhaltene Produkt sulfuriert. und das Sulfurierungspro- dukt in das Natriumsalz überführt, wobei man so arbeitet, dass dieses Natriumsalz in 1%iger wÏ¯riger L¯sung eine Viskosität von 1, 05 bis 1, 1 Centipoisen und einen'Schwefel- gehalt von 14 bis 16 /o zeigt.

Die Alginsäure ist ein Polysaccharid, das aus versehiedenen Laminaria-Arten gewonnen und heute in grossem Massstab technisch hergestellt wird. Nach ihrem chemischen Aufbau ist sie als eine Poly-Mannuronsäure aufzufassen. Sie zeigt einen ziemlieh hohen Polymeri- sationsgrad und kann durch Erhitzen in wäss- rigerSuspension auf 100¯, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren oder sauren Salzen, besser noch durch lÏngeres Kochen in methyl- alkoholischer Salzsäure, depolymerisiert werden.

Die so partiel depolymerisierte Alginsäure kann nach verschiedenen Methoden sulfuriert werden, z. B. durch Behandeln mit konz. Schwefelsäure bzw. Schwefelsäure- Monohydrat oder Oleum verschiedener Stärke bei tiefen Temperaturen, oder besser mit Chlorsulfonsäure in Pyridin oder seinen Ho mologen, wie Kollidin, bei erhöhter Temperatur, wobei die besten Ergebnisse bei Temperaturen von etwa 100¯ erhalten werden.

Während ind;enobenangeführten Arbeiten die Aufbereitung der Polyschwefelsäure- ester von Polysacchariden in ziemlich um lung ausgeschleudert, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 15 g.

Das Produkt wird in wenig Wasser gelöst, mit Natronlauge eben phenolphtaleinalkalisch gemacht, klar geschleudert und mit dem mehrfachen Volumen Methanol gefÏllt. Die FÏllung wird ausgeschleudert und mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet.

Man erhält ein weisses Pulver mit einem Schwefelgehalt von 15%, das in 1%iger wÏ¯riger Losung eine Viskosität von 1, 08 Centipois hat und'in Wasser klar löslieh ist und bei starker blutgerinnungshemmender Wir- kung sich dureh sehr geringe Toxizität auszeichnet.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines PrÏparates mit heparinartiger Wirkung, dadurch gekennzeiehnet, dass man Alginsäure depoly- merisiert, das so erhaltene Produkt sulfuriert, und das Sulfurierungsprodukt in das Natriumsalz überführt, wobei man so arbeitet, da¯ dieses Salz in 1%iger wÏ¯riger L¯sung eine Viskosität von 1, 05 bis 1, 1 Centipoisen und einen Schwefelgehalt von 14 bis 16% zeigt.

Das erhaltene Natriumsalz ist ein weisses Pulver, das in Wasser klar löslich ist und bei starker blutgerinnungshemmender Wirkung sieh durch sehr geringe Toxizität auszeichnet.

UNTERANS'PRUCH : Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Sulfurierung mit Chlorsulfonsäure in Pyridin durchgeführt, die Beaktionslösunggeklärtund das Pyridin- salz des Schwefelsäureesters durch Fällen mit Methanol abgeschieden und durch L¯sen in Natronlauge bei eben phenolphtaleinalka- liseher Reaktion und FÏllung mit einem mit Wasser mischbaren organischen L¯sungsmittel in das Natriumsalz übergeführt wird. stä.

ndlicher Weise erfolgte und insbesondere zur Reinigung eine Dialyse notwendig war, kann man in sehr einfacher Weise zu einem reinen Schwefelsäureester von teilweise ab gebautem Alginat kommen, wenn man die geklÏrte Sutfurierungsl¯sung, wie sie durch Sulfurierung der depolymerisierten AlginsÏure mit ChlorsulfonsÏure in Pyridin oder dessen Homologen erhalten wurde, direkt in Methanol giesst.

Dabei fällt das Aminsalz, z. B. das Pyridin- oder Kollidinsalz, des gebildeten Sehwefelsäureesters in reiner Form aus, welches durch Losen z. B. in wässriger Sodalösung oder Natronlauge bei eben phenol phtaleinalkalischer Reaktion und Fällung mit wasserlöslichemorganischenLösungsmitteln, wie z. B. niederen aliphatischen Alkoholen oder Ketonen, z. B. Aceton, Methanol oder Äthanol, in das Natriumsalz übergeführt werden kann.

Das so erhaltene Natriumsalz ist in wÏ¯riger Lösung beständig und kann sowohl intravenös als auch int. ramuskulär als Depotpräparat, gegebenenfalls in Gelatinelosung oder in Lösungen von Polymeren, wie z. B.

Polyvinylalkoholen, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen, therapeutisch angewendet werden.

Beispiel : 50 g alginsaures Natrium werden in 400 cm3 methylalkoholischer SalzsÏure suspendiert und 17 Stunden am R ckfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird abfil- triert, mit Methanol und Xther gewaschen und getrocknet. Man erhält etwa 25 g einer weissen Substanz, die fein pulverisiert wird.

[a] 20¯ D-134¯ (c=1, 6 in neutraler Lösung).

100 em3 trockenes Pyridin werd'en mit Kältemisehung gekühlt und unter Rühren 24 cm3 ChlorsulfonsÏure eingetropft. Dann werden 10 g des obigen Depolymerisierungs- produktes eingetragen und 5 Stunlden, im C) I- bad auf 100 erhitzt.

Man lässt. über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und klärt dann die braungefärbte, viskose Lösung durch Zentrifugieren.

Die klare L¯sung wird in 500 cm3 Methanol eingegossen, 1/2 Stunde verr hrt und die Fäl