CH302147A - Verfahren zur Herstellung einer 12-Brom-steroid-Additionsverbindung. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung einer     12-Brom-steroid-Additionsverbindung.       Es wurden. neue     Additionsprodukte    von       1'_'-Brom    -     ä#-        aey        loxy-5,7,9        (11)-pregnatrien-\0-          onen    mit gewissen     dienophilen        'Säuren,        An-          hycliriclen    und Estern gefunden, welche sieh  durch die     folg-ende        Strukturformel        darstellen     lassen:

    
EMI0001.0016     
    in welcher     Ae    der Rest einer     organischen          Carbonsäure,    insbesondere einer solchen, die  1 bis 8     Iiohlenstoffatome        inkl.    enthält, ist  und A den Additionsrest einer     dlienophilen          Verbindung    aus der Gruppe, die     hlalein-          säure,

          1@Ialeinsäureanhy-drid    und     -Maleinsäure-          diester    mit 1 bis 8     Iiohlenstoffatomen        inkl.     in der veresternden     Gruppe    umfasst, darstellt.  



       Verbindungen    dieser Art können bei der       Herstellung    von     Steroidverbindungen,    welche  am     11-Fohlenstoffatom    ein Sauerstoffatom  aufweisen, verwendet werden., wie zur     Her-          stellung        vonNebennierenrindenhormonen    und       gewisser    bekannter Derivate     derselben.    Unter  den neuen     Verbindungen    sind von, besonderem  Interesse diejenigen     Verbindungen    der oben    angegebenen allgemeinen Formel,

   in welcher       Ac0    einen Ester der     3-Oxygruppe    mit einer       Carbonsäure    mit bis zu und     inkl.    8     Isohlen-          stoffatomen    bezeichnet, Als Beispiele von       verwendbaren    Säuren sind'     ztt        nennen:

      Amei  sensäure,     Essigsäure,        Propionsäure,    Butter  säure,     Valeriansäure,        Capronsäure,        Önanth-          säure,        Caprylsäure,        Bernsteinsäure,        Cllutar-          sä.ure,        Cyelopenthanoylsäure,        Cy        elohexanayl-          säure,        Benzoesäure,        Toluolsäure    usw.

   Die     be-          vorzugten    Säuren sind die niederen     aliphati-          sehen    Säuren. Die Säuren können     auch,Sub-          stituenten,    wie zum Beispiel     Halogene,        Alkyl-          gilipp.en    und die     hiethoxygruppe,    die unter den       angewendeten        Reaktionsbeding@ingen    nicht. re  aktionsfähig sind, enthalten.

   Die in diesen       Verbindüngen    vorhandene Additionsbrücke  (-A-) kann durch die folgende graphische  Formel dargestellt werden:  
EMI0001.0081     
    in welcher R     \Vasserstoff    oder den organi  schen Rest. eines Alkohols darstellt..

   Als Bei  spiele solcher Ester sind die     llethyl-,        thyl-,          Propyl-,        Isopropyl-,        Butyl-,        Isobutyl-,        Lauryl-,              Hepty    1-,     Oety    1-,     Cy        elopentyl-,        Cy        clohexy    1-,       Benzy    1- und ähnliche Ester zu nennen.

   Der       Veresteiaingsrest    kann, wenn gewünscht, auch       nichtrealdionsfähige        Su'bstituenten,    wie zum  Beispiel Halogene,     Methoxy-    oder     Hy        droxyl-          gruppen,    enthalten, wie     zum    Beispiel im     Fa'1     der Chloressigsäure- oder     Oxyessigsäureestei@.     Während die Ester des     Maleinsäure-Addi-          tionsproduktes    im vorliegenden im besonderen  mit Bezug auf die     Methylester    beschrieben  werden,

   ist R in der bevorzugten Ausfüh  rungsform ein niederer     Alkylrest    mit. 1 bis  8     Kohlenstoffatomen        inkl.    Das Additionspro  dukt kann auch durch die folgende Formel  dargestellt werden:  
EMI0002.0024     
  
EMI0002.0025     
  
    die <SEP> das <SEP> 3Ialeinsäureaiihydrid-Additionspro  dakt <SEP> darstellt. <SEP> Die <SEP> Verbindungen, <SEP> gemäss <SEP> der
<tb>  vorliegenden <SEP> Erfindung <SEP> sind <SEP> im <SEP> allgemeinen
<tb>  farblose, <SEP> kristallisierte, <SEP> feste <SEP> Körper. <SEP> Die
<tb>  Säure- <SEP> und <SEP> Anhydrifd-Additionsprodulite <SEP> sind
<tb>  durch <SEP> Veresterung <SEP> mit <SEP> den <SEP> üblichen <SEP> Vereste  rungsmitteln,wie <SEP> zum <SEP> Beispiel <SEP> den <SEP> Diazoalka  nen <SEP> (Wilds <SEP> et <SEP> a1, <SEP> J.

   <SEP> Org. <SEP> Chem. <SEP> 13, <SEP> 763
<tb>  [1'94-8]), <SEP> leicht <SEP> in <SEP> die <SEP> Diester-Adclitionspro  dukte <SEP> überführbar.
<tb>  



  Die <SEP> 1?-Bromverbindun-eii <SEP> werden <SEP> durch
<tb>  selektive <SEP> Bromierun <SEP> g <SEP> des <SEP> entsprechenden. <SEP> 3  Aeyloxy-:5,7,10(11).-pregnatrien <SEP> - <SEP> 20 <SEP> - <SEP> an <SEP> - <SEP> Addi  tionsproduktes <SEP> unter <SEP> Veiiveildun\z <SEP> von <SEP> etwa
<tb>  1 <SEP> Mol, <SEP> vorzugsweise <SEP> etwas <SEP> mehr <SEP> als <SEP> 1 <SEP> Mol,
<tb>  von <SEP> i'\T-Bromsuccinimid <SEP> pro <SEP> Mol <SEP> des <SEP> Ausga:ngs  steroid,es <SEP> hergestellt. <SEP> Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> vor  teilhaft <SEP> in <SEP> einem <SEP> halogenierten <SEP> Kohlenwasser  stoff <SEP> als <SEP> Medium, <SEP> beispielsweise <SEP> in <SEP> Tetrachlor  kohlenstoff, <SEP> bei <SEP> einer <SEP> Temperatur <SEP> von
<tb>  etwa <SEP> \?ö <SEP> bis <SEP> 100  <SEP> C;

   <SEP> durchgeführt. <SEP> Die
<tb>  Reaktion <SEP> ist. <SEP> meistens <SEP> in <SEP> sehr <SEP> kurzer <SEP> Zeit,       im allgemeinen in weniger als einer  Stunde, beendet, wenn sie in     Tetraehlor-          kohlenstoff    ungefähr bei     Rüekflusstemlieratur     durchgeführt wird.

   Zur Erzielung optimaler  Ausbeuten des gewünschten     12-Broni    Addi  tionsproduktes ist. es ratsam, Licht als Kataly  sator zu     veinvenden,        \ach    beendeter Reaktion  kann man das     Suceinimid    vom     Reaktions-          gemisch        abfiltrieren,    das Filtrat zur     Trockne     eindampfen und das     1?-Bi-om-Additionspro-          dukt    aus einem organischen Lösungsmittel       kristallisieren,    um ein reineres Produkt     zu    er  halten.  



  Die     3-Aeyloxy-        ö,7,9    (11) -     pregmatrien-20-          on-Ad@ditioirsprodukte    werden zweckmässig  durch selektive Oxydation eines     Enolesters     eines Additionsproduktes von     3-Ae@-loxvbis-          noi=@,7,9(11)-eho@atrien-\?'?-a@    der folgenden       Formel     
EMI0002.0049     
  
EMI0002.0050     
  
    in <SEP> welcher <SEP> A <SEP> und <SEP> Ae <SEP> die <SEP> oben <SEP> definierte <SEP> Be  deutung <SEP> besitzen, <SEP> Hergestellt.
<tb>  



  Additionsprodukte <SEP> von <SEP> 3,2?-Diacy <SEP> loxy-bis  noi=5,7,9(11)-20(22)-ehoIatetraenen <SEP> [22-Enol  ester <SEP> von <SEP> 3-Acyloxybisnor-5,7,9(11)-eholatrien  ?'2-alen] <SEP> werden <SEP> zweckmässig <SEP> so <SEP> hergestellt,
<tb>  da.ss <SEP> man <SEP> ein <SEP> Additionsprodukt <SEP> eines <SEP> 3 <SEP> Aeyl  oxybisnor-@,7,9(11)-cholatrien-?2-als <SEP> der <SEP> For  mel     
EMI0002.0051     
      in welcher A und     Ae    die oben definierten       Bedeutungen    besitzen, der Einwirkung eines       Säureanhydrids    oder eines     Säurehalogenids    in  Gegenwart eines     Alkalisalzes    -der Säure un  terwirft.

   Die als Ausgangsmaterialien verwen  deten Additionsprodukte von     3-Acyloxybisnor-          5,7,9(1l.)-eholatrien-22-alen    können aus Addi  tionsprodukten von     3-Estern    des     Dehydro-          ergosterins    durch selektive Oxydation herge  stellt werden, wie dies im schweizerischen Pa  tent     Nr.    293105 beschrieben und beansprucht  ist, und im folgenden noch eingehender be  schrieben wird.  



  Die     3-Ester    des     Dehydroergosterins,    aus        -elchen    die     3-.Acyloxybisnor-5,7,9(11)-ehola-          triern        22-al-Additionsprodukte    hergestellt wer  den., können auf verschiedene Arten, ausge  hend von     Ergosterin,        synthetisiert    werden.

   So  kann beispielsweise     Ergosterin    mit     Mereuri-          aeetat    nach     bekannten    Methoden (Windaus et       a1,        Ann.        .1;65,        157    [1928]) in     Dehydroergo-          sterin    übergeführt. und die     3-Oxygruppe    des       Dehydroergosterins    nach bekannten. Methoden       aeyliert    werden.

   Die     3-Oxygruppe    des Ergo  sterins kann auch vor der     Herstellung    des       T)eh@-(lroderivates        aeyliert    werden, ein Ver  fahren, welches bei der Herstellung des     3-          :leetoxyderivates    besonders     bevorzugt    wird.

    Die Additionsprodukte des     Dehydroergosterins     werden dann durch Anlagerung von     Malein-          säureanhydrid    oder dergleichen an     Dehydro-          ergosterin    oder an einen seiner Ester nach be  kannten Methoden (Honigmann,     Ann.    5018,  89     [1931])    hergestellt. Die     Anhydride    kön  nen dann, wenn gewünscht, in die     entspre-          ehenden    Säuren. und Ester     übergeführt.    wer  den.  



  Die     Estergruppe,    wenn in der     3-'Stellung     des     Deliydroergosterins    vorhanden, dient. zum  Schutze der     3-Oxygxaippe    in den nachfolgen  den chemischen Reaktionen. Für diesen Zweck  eignet sieh jeder Ester einer organischen       Carbonsäure,    der unter den     Reaktionsbedin-          gungen    nicht. reagiert.

   Die bevorzugten 'Säu  ren sind die Fettsäuren, wie zum Beispiel  Ameisensäure,     Essigsäure,        Propionsäure,    But  tersäure,     Valeriansäure,        Capronsäure,        Önanth-          säure,        Caprylsäure;    zweibasische .Säuren, wie         zum    Beispiel     Malonsäure,    Bernsteinsäure,       Phthalsäure;        cycloaliphatische        .Säuren.,    wie  zum Beispiel     Cyclopentylsäure    und     Cyclo-          hexylsäiire;

      und aromatische Säuren, wie zum  Beispiel     Benzoesäure,        ToluyIsäure,        Naplithoe-          säure    und andere. Die Säuren können auch       Substituenten,        wie    zum Beispiel Halogene,  den     Alkylrest    und den     Methoxyrest    und an  dere, enthalten, die während der ganzen Syn  these mitgeführt werden.

   Nenn     gewünscht,     kann die     Acylgruppe    gegen eine andere     Acyl-          gruppe    ausgetauscht werden, indem der Ester  zur     3-Oxyvei#bindung    verseift wird; der letz  tere kann dann, wie bereits beschrieben, er  neut verestert werden.  



  Eine bevorzugte Methode zur Herstellung  einiger der     Dehydroergosteryladditionspro-          dukte    beruht auf der     Verseifung    eines     3-          Acyloxy-Additionsproduktes    von     Dehydro-          ergosterin    mit verdünntem Alkali und an  schliessendem Ansäuern.

   Die     3-Oxydicarbon-          säure,    die auf diese Weise erhalten wird, kann  mittels Wärme in das     3-Oxyanhydrid    oder  durch Erhitzen unter     Rückfluss    mit dem ent  sprechenden     Säureanhyd'rid        bzw.        -chlorid    in       Pyridinlösung    in jedes gewünschte     3-Acyloxy-          anhydiid-Additionsprodukt    übergeführt wer  den:

  .     Dialkylester    der oben erwähnten     Dicar-          bonsäure-Additionsprodukte    können, erhalten       werden,    indem man die Säure der Einwir  kung eines     Ver        esterungsmittels,    beispielsweise  eines     Diazoalkans        (Wilds    et     a1,    J.     Org.        Chem.     13, 763 [1948] ), wie zum     Beispiel        Diazo-          methan,        Diazoäthan,        Diazobutan    usw., unter  wirft.  



  Die selektive Oxydation eines     Additions-          produktes    von     Dehydroergosterin    oder eines       3-Esters    desselben zwecks Herstellung eines  Additionsproduktes von 3 -     Oxy    -     bisnor-          5,7,9(11)-eholatrien=22-al    oder eines seiner     3-          Ester    wird vorteilhaft durch     Auflösen,    des       Dehydroergosteryla!d,ditionsproduktes    in einem  geeigneten Lösungsmittel, Abkühlen der Lö  sung auf etwa -80 bis +30  C und Einleiten  von Ozon in die Lösung, bis etwa 1,0 bis  1,

  25     Mol    Ozon pro     Mol    Additionsprodukt     ab-          sorbiert    worden sind, durchgeführt.. Die Tem  peratur der Lösung sollte während des Einlei-           tens    von Ozon unterhalb +30  C, vorzugs  weise zwischen -30 und -70  C, gehalten   -erden, obwohl auch Temperaturen bis auf  -80  C hinunter und     bis    auf +30  C hinauf  wirksam sind. Die tieferen Temperaturen des  bevorzugten Bereiches werden leicht durch  Abkühlen der Lösung des Additionsproduktes  mit- einem Bad von festem     Kohlendioxyd    in  Aceton oder dergleichen erhalten. Es können  jedoch auch verschiedene andere Methoden  zum Kühlen angewendet, werden.

   Viele der bei       Ozonisierungen    üblicherweise     verwendeten    Lö  sungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform,  Essigsäure,     Tetrachlorkohlenstoff,    Äthylen  chlorid,     Methy        lenehlorid    und andere, können       verwendet    werden.  



  Die     Ozonide        werden    hierauf     vorteilhaft     unter reduzierenden Bedingungen, das heisst.  in Abwesenheit von     oxydierenden.    .Substanzen,  und zwar sowohl von zugesetzten als auch von  im Verlaufe der Reaktion durch die     Zerset-          zungsprodukte    des     Ozonids        gebildeten        oxv-          dierenden        Substanzen,    zersetzt. Dies bedeutet,  dass der durch.

   Zersetzung des     Ozonids        äebil-          dete    überschüssige     Sauerstoff    an der     Bildung     von     Wasserstoffperoxyd    durch     rmsetzung    mit  etwa vorhandener     Feuchtigkeit.    und an der       Oxydation    des entstandenen Aldehyds gehin  dert. wird. Man kann dies in zweckmässiger  Weise so erreichen., dass das     Ozonid    in Eis  essig durch Zugabe von     feingepulvertem    Zink  zersetzt wird.  



  Wie dies üblich ist, wenn     Ozonisierun    gen  in andern Lösungsmitteln als Eisessig durch  geführt werden; wird man das für die     Ozoni-          sierung    verwendete Lösungsmittel am Ende  der     Ozonisierung    ersetzen, indem Eisessig zu  gesetzt     und    das niedersiedende     Lösungsmittel     durch fraktionierte Destillation     entfernt    wird.  Das Lösungsmittel kann aber     mich,    wenn ge  wünscht, vor der Zugabe von Eisessig ent  fernt werden, indem das     Ozonisierungs-          gemiseh    unter vermindertem Druck vorsich  tig erwärmt wird.  



       1Taeh    erfolgter Zersetzung des     Ozonids     und Entfernung des Zinks kann der Aldehyd  durch     @,Terdünnen    der Essigsäure mit. Wasser  oder     sonstwie    in geeigneter Weise, beispiels-    weise durch Bildung eines     Aldehydderivates,     wie zum Beispiel \des     Dinitrophenylhydr        a-          zons,    isoliert     werden.     



       Additionsprodukte    von     ??    -     Acy@o@y-bis-          nor-5,7,9(11),?0(??)-cholatetraenen        (2?-Enol-          3-        Ac@-loz@--          estern    von     Additionsproclukten    von       bisnor-5,7,9(11)-cholatrien-'??-alen)    lassen sich  in zweckmässiger Weise     durch    Erhitzen des  entsprechenden     3-Oxy-    oder     3-Acyloxv-alde-          hyd-141aleinsäure-,

          -inaleinsäureanhydrid-    oder       -maleinsäureester-Additionsproduktes    mit ei  nem grossen     L:bersehuss    eines     or-aniselien          Carbonsäureanhydrids    in Gegenwart einer  kleinen     Menge    des     Alkaliinetallsalzes    der dem  verwendeten     Anhydrid    entsprechenden.     Säure     oder eines sauren     Katalysators,    wie     zum    Bei  spiel     p-T'oluolsulfonsäure    oder     Sehwefelsäiire    ,  herstellen..

   Es wird     vorzugs -eise        Essi-säure-          anhydrid    verwendet. Es sind jedoch auch an  dere     Anlryclride,    wie     zuin    Beispiel     Propion-          säureanhydrid,        Buttersäureanhydrid,        Vale-          riansäureanhydrid,        Capi-onsäureanlivdrid        un-1          Capr@-lsäureanhydrid    sowie     Beirzoesäiireanli@'-          drid,        o-Toluvlsäureanhydrid    und andere,

       wir@.z-          sam.    Die     Säureanhy        dride        können    auch durch  nicht reaktionsfähige Gruppen, wie zum Bei  spiel Halogene,     Allkylgruppen    und die     1Ie-          thoxy        gruppe,    substituiert sein, wie     zum    Bei  spiel im Fall der     Anhydride    von     Chloressi-          säure,

          o-Toluylsäure    oder     11etlioxybeiuoesäirre.     Die Reaktion kann in     zweckmässiger    Weise  durch Beobachtung der     Farbveränderungen     im     Reaktionsgemiseli    verfolg werden. Opti  male Ausbeuten     werden    erzielt, wenn die       Wärmezufuhr        unterbrochen    wird, wenn die  Farbe der Lösung von gelb nach braun um  schlägt. Das     Reaktionsgemiseh    wird gewöhn  lieh bei etwa     1.10     C während etwa 4     bis     6 Stunden erhitzt.

   Temperaturen bis auf  100  C hinunter und bis auf 180  C hinauf  sind jedoch ebenfalls wirksam. Die Reaktion  wird     gewöhnlieh    beim     Siedepunkt    des An  hydrids ausgeführt. Bei Verwendung der hö  her siedenden     Anhydride,    wie zum Beispiel       Benzoesäureanhydrid,    muss man eine     geei=-          nete        Teinperaturrepilierung    verwenden, um  die Temperatur beispielsweise zwischen 100  und     1ä0     C zu halten,     ansonst    die     Gefahi          besteht, dass sich das Additionsprodukt im  höheren Temperaturbereich zersetzt.

   Wird ein       3-Oxy    -     aldehyd    -     Additionsprodukt    auf diese  Weise mit einem     Anhydrid    zur Reaktion ge  bracht, so wird die     Oxygruppe        acyliert;    in  ähnlicher Weise entsteht das     Anhydhid,        wenn     ein     Maleinsäure-Additionsprodukt    statt. eines       Diesters    oder     Anhydrids    verwendet wird.

   Der       I:nolester    kann. durch Entfernung des über  schüssigen     Anhydrids    unter vermindertem  Druck und Abtrennung des Esters von den       Alkalimetallsalzen    isoliert werden. Bei dieser  Arbeitsweise wird ein Produkt erhalten, das  für die meisten Zwecke genügend rein ist,  jedoch, wenn gewünscht, durch Umkristalli  sation aus     Aceton-Wasser,        Aceton-Pentan    oder       äfmliehen    Lösungsmitteln     weiter    bereinigt  werden kann.  



  Zur     Ozonisierung    des auf diese Weise her  gestellten     Enolacylates    zwecks Herstellung des       3-Acy        loxy    -<B>5,7,9-</B> (11)     -pregnatrien-20-oii    Addi  tionsproduktes löst man den     Enolester    zum  Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel,  kühlt die Lösung auf etwa -80  C bis +3'0  C  und leitet Ozon, ozonisierte Luft oder ozoni  sierten Sauerstoff in die Lösung ein, bis etwa  1,0 bis<B>1,225</B>     1VIo1,    vorzugsweise 1,0 bis 1,1     Mol,     Ozon pro     llol    des     Additionsproduktes    absor  biert worden sind.

   Die Anlagerung von Ozon  an die 20     :22-Doppelbindung    erfolgt, wie Ver  suche ergaben, so rasch, dass nur eine geringe  Menge Ozon aus dem Reaktionsgemisch ent  weicht. Die im allgemeinen erforderliche Ozon  menge entspricht deshalb, ziemlich     genau    der  theoretischen Menge.     Lösungsmittelverluste,     sofern solche auftreten,     müssen    bei der Be  rechnung der einzuführenden Ozonmenge be  rücksichtigt werden. Die Temperatur der  Lösung sollte während des     Einleitens    von  Ozon unterhalb +30  C, vorzugsweise zwi  schen -30 und -70  C,     .gehalten    werden. Es  sind jedoch auch Temperaturen bis hinunter  auf -80  C und bis hinauf auf +30  C an  wendbar.

   Die niederen Temperaturen des Be  reiches können durch Kühlen der Lösung des  Additionsproduktes mit einem Bad von festem  Kohlendioxyd in Aceton oder dergleichen  leicht. erhalten werden. Es sind jedoch noch         verschiedene    andere     Methoden        zum        Kühlen     anwendbar.

   Viele der bei     Ozonisierungen    ge  wöhnlich verwendeten     Lösungsmittel,    wie zum  Beispiel Chloroform,     Methylenchlorid,        Äthv-          lenchlörid,        Tetrachlorkohlenstoff,    Essigsäure  lind andere,     können;    für die     Ozonisierungs-          reaktion    verwendet werden.  



  Die auf diese Weise hergestellten 20 : 22  Ozonide werden hierauf unter Bedingungen,  wie sie allgemein zur     Zersetzung    solcher Ver  bindungen angewendet werden, zersetzt. Diese  Zersetzung wird in. zweckmässiger Weise so  ausgeführt, dass man das     Ozonid    mit Wasser  stoffperoxyd, durch Hydrolyse, durch Be  handlung, mit Zink in     Eisessig-    oder mittels  einer katalytischen Menge eines kolloidalen       Metalles,    wie zum Beispiel :

  Silber, Platin oder  Palladium, in einem Lösungsmittel, wie zum  Beispiel Eisessig, Alkohol oder     1lthylessig-          ester,    zersetzt, wobei im letzteren Fall     reduk-          tive    Bedingungen angewendet werden, das  heisst in einer Wasserstoffatmosphäre gear  beitet wird, Die     Anwendung         reduktiver    Be  dingungen  ist wohl bekannt.     (Hill    und,     Kelly,           Organie        Chemistry ,    .Seite 63,     Blackiston          Company,    Philadelphia [1943];     Church    et a l,  J.

   Am.     Chem.        Soc.   <B>5,6,</B> 176 bis 184     [19341;          Gilman         Organic        Chemistry     , zweite Auflage,  Seite 63,     John        Wiley        and        Sons,    New York       -.[1943];

          Long,        Chem.    Reviews 27, 452 bis 4'ö4  [1940].)  Wie dies bei der Zersetzung von Ozoniden  mit Zink üblich ist, wenn die     Ozonisierungien     in andern Lösungsmitteln als Eisessig durch  geführt werden, wird das zur     Ozonisierung     verwendete Lösungsmittel nach Beendigung  der     Ozonisierung    ersetzt, indem Eisessig zu  gesetzt und das niedriger siedende Lösungs  mittel durch fraktionierte Destillation ent  fernt wird. Das Lösungsmittel kann aber  auch, wenn     gewünscht,    vor der Zugabe  der Essigsäure durch vorsichtiges Erwär  men des Reaktionsgemisches unter vermin  dertem Druck entfernt werden.

   Nach erfolgter  Zersetzung des 20:     2:2-Ozonids    und Entfer  nung des     Metalles    kann das     Keton    durch Ver  dünnen. der Essigsäure mit     Wasser    oder mit  tels einer andern bekannten Methode zur           Isolierung    von     tietorien,    wie     zain    Beispiel  durch Bildung eines     Carbonylderivates,    bei  spielsweise des     2,4-Dinitrophenylliydrazons,          isoliert    werden. Durch Umkristallisation aus  Aceton oder dergleichen erhält man ein rei  neres     Ketonprodukt.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  nun ein Verfahren zur     Herstellung    des     Malein-          säureanhydrid    - Additionsproduktes von     3-ss-          Acetoxy        -12-brom-5,        7,9(11)-pregnatrien-20-on,     welches dadurch     gekennzeichnet        ist,    dass man  bei einer     Reaktionstemperatur        von    25 bis  100  C das     Maleinsäureanhydrid-Additions-          produkt.    von     3-ss-Acetoxy    - 5,7,9(1:

  1) -     pregna-          trien=20-on    mit etwa 1     hlol        N-Bromsuecinimid     in einem     halogenierten    Kohlenwasserstoff zur       Umsetzung    bringt und das 12     Broin-Addi-          tionsprodukt    aus denn     Reaktionsgemisch    ab  trennt.  



  Als     halogenierter        Kohlenwasserstoff    wird  vorteilhaft     Tetrachlorkohlenstoff    verwendet..  <I>Beispiel, 1:</I>  0,9     g        3-fAeetox.y:-5#'7,9(11)-pregnatrien-          2ss-on,-        lvlaleinsätir        eanhy:drid    -Additionsprodukt  werden mit. 0,36 g     N-Bromsuccinimid    und  60     cm3        Tetraehlorkohlenstoff    vermischt..

   Das  Gemisch wurde unter     Rückfluss    erhitzt und  mit einer     200-Watt-Lampe    während 15 Mi  nuten bestrahlt, dann abgekühlt und durch  Filtrieren     voni        'Suecinimid        befreit.    Das Filtrat  wird im Vakuum eingedampft, worauf der  Rückstand aus     Aceton-1Vasser        kristallisiert     wird.

   Man erhält dabei<B>0382</B> g 3-fl-Acetoxy-12-  
EMI0006.0049     
  
    brom-5, <SEP> @,9 <SEP> (11@-pregtxatrieix-'?0-oxx-Vlaieinääure_
<tb>  anhy <SEP> drid- <SEP> Additionsprodukt <SEP> vom <SEP> Schmelz  punkt <SEP> 213 <SEP> bis <SEP> 215  <SEP> C. <SEP> Durch <SEP> Umkristallisieren
<tb>  aus <SEP> Aceton <SEP> wird <SEP> der <SEP> Sehnielzpunkt <SEP> auf <SEP> 21 < i
<tb>  bis <SEP> 218  <SEP> C <SEP> erhöht.
<tb>  



  <I>Beispiel. <SEP> ,3:</I>
<tb>  '20,3 <SEP> g <SEP> 3,-i-Acetoxy-5,7,9(11)-pregnatrien  '30-oni\laleinsäureanlxydricl <SEP> -Additionsprodukt
<tb>  werden <SEP> in <SEP> 1 <SEP> Liter <SEP> Chloroform <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Litern
<tb>  von <SEP> mit <SEP> Schwefelsäure <SEP> gewaschenem <SEP> Petrol  äther <SEP> gelöst. <SEP> Durch <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> während
<tb>  10 <SEP> Minuten <SEP> Sauerstoff <SEP> hindurchgeleitet, <SEP> wor  auf <SEP> als <SEP> Bromierungskatalysator <SEP> 4 <SEP> cni3 <SEP> Ascari  dol <SEP> zugesetzt <SEP> werden. <SEP> Diese <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> mit
<tb>  einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 20,3 <SEP> g <SEP> N-Brom-succiriimid <SEP> :

  )i
<tb>  1'200 <SEP> em3 <SEP> Chloroform, <SEP> durch <SEP> welche <SEP> während
<tb>  10 <SEP> Minuten <SEP> Sauerstoff <SEP> hindurchgeleitet <SEP> wor  den <SEP> ist, <SEP> versetzt.. <SEP> Unmittelbar <SEP> nach <SEP> erfolgter
<tb>  Mischung <SEP> der <SEP> beiden <SEP> Lösungen <SEP> werden
<tb>  380 <SEP> cm3 <SEP> 0,8-n <SEP> Schwefelsäure <SEP> zugesetzt, <SEP> worani
<tb>  mit <SEP> Rühren <SEP> begonnen <SEP> wird. <SEP> Nach <SEP> 50stündi  g <SEP> e <SEP> <B>111</B> <SEP> R <SEP> ühren <SEP> wird <SEP> eine <SEP> Lösun <SEP> c <SEP> von <SEP> Natrium  bisulfit, <SEP> zugesetzt, <SEP> bis <SEP> die <SEP> Farbe <SEP> verschwun  den <SEP> ist. <SEP> Dann <SEP> werden <SEP> 100 <SEP> eins <SEP> Wasser <SEP> zuge  setzt.

   <SEP> Die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> auf <SEP> dem <SEP> Dampfbad
<tb>  eingeengt., <SEP> bis <SEP> das <SEP> Chloroform <SEP> vollständig <SEP> ent  fernt <SEP> ist, <SEP> worauf <SEP> das <SEP> erhaltene <SEP> rohe <SEP> feste
<tb>  Produkt <SEP> aus <SEP> Aceton-Isopropylä.ther <SEP> kristalli  siert <SEP> wird. <SEP> Es <SEP> werden <SEP> 3 <SEP> Anteile <SEP> Kristalle <SEP> er  halten; <SEP> ins-esamt <SEP> 20,3 <SEP> g <SEP> des <SEP> 3-ss-Aeet.oxv-12  brom-2,5, <SEP> 9 <SEP> (11)-pregnatrien-'? <SEP> 0-on-llal <SEP> einsäure  anhvclrid-Addit.ionsproduktes. <SEP> Eine <SEP> für <SEP> Ana  Ivsen7weeke <SEP> umkristallisierte <SEP> Probe <SEP> schmilzt.
<tb>  bei <SEP> 221. <SEP> bis <SEP> <B>22.20</B> <SEP> C <SEP> unter <SEP> Zersetzun <SEP> ,-.

       
EMI0006.0050     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C07H3,0cBr <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 61,02, <SEP> H <SEP> 5,88 <SEP> Br <SEP> 15,010/0
<tb>  @,refunden: <SEP> C <SEP> 61,12, <SEP> <B>115,80</B> <SEP> Br <SEP> 1.5,-t8 <SEP> 01o,
<tb>  61,3<B>5</B> <SEP> 6,11 <SEP> 15,210l0
<tb>  [alphal <SEP> "<B>D</B>
<tb>  l-,' <SEP> + <SEP>  M65,0  <SEP> (in <SEP> Chloroform).       Die so erhaltene Verbindung soll als Zwi  schenprodukt für die     Herstellung    von Ste  roidverbindungen, die ein an das 11- bzw.     12-          Kohlenstoffatoni    gebundenes     'Sauerstoffatom     enthalten, Verwendung finden.

   Die neue Ver  bindung wird insbesondere für die Herstel  lung von     3,12-Dioxy-5,7,9(1'1)-pregnatrien-20-          on    verwendet, wie dies aus den Beispielen       Hervorgeht.  

Claims (1)

1. EMI0006.0058 PATENTANSPRUCH: <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> des <SEP> Malein säureanhy <SEP> drid <SEP> - <SEP> Additionsproduktes <SEP> von <SEP> 3-f <SEP> Ae.et.oxv=12-brom--5, <SEP> 7,9(1.1)-pregziatrien-'20-otr, <tb> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> bei <SEP> einer <tb> Reaktionstemperatur <SEP> von <SEP> ?5 <SEP> bis <SEP> 100 <SEP> C <SEP> das <tb> Maleinsäureanhy <SEP> dr <SEP> id <SEP> Additionsprodukt <SEP> von <SEP> 3 @-Acetoxy-5,7,9(11)

   <SEP> -pre-natrien-20-on <SEP> mit <tb> etwa <SEP> 1 <SEP> llol <SEP> N-Bromsueeinimid <SEP> in <SEP> einem <SEP> halo- EMI0007.0001 7eiiierten <SEP> Kohlenwasserstoff <SEP> zur <SEP> \Clmsetznug <tb> bringt <SEP> und <SEP> das <SEP> 12-Brom-Aclclitionsprodukt <SEP> aus <tb> (lern <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> abtrennt. <tb> Die <SEP> neue <SEP> Verbindung <SEP> besitzt <SEP> einen <SEP> Schmelz punkt. <SEP> von <SEP> 221 <SEP> bis <SEP> '\?? <SEP> C <SEP> (unter <SEP> Zersetzung) <tb> [a1 <SEP> <B>2',5</B> <SEP> - <SEP> +265;0 <SEP> C <SEP> (in <SEP> Chloroform). EMI0007.0002 UNTRRANSPRGCH <tb> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentansprneh, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> class <SEP> die <SEP> Umsetzung <SEP> in <SEP> Ge gen,-wart <SEP> von <SEP> Tetraehlorkohlenstoff <SEP> erfolgt.