CH330372A - Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxysteroiden - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     17-Hydroxysteroiden       <B>C</B>     1-enstand    des Hauptpatentes Nr.     3'-          (        -'e   <B>21700</B>  ist ein Verfahren zur Herstellung von     17-          Hydroxyverbindungen    der     Pregnan-    oder       Allopregnanreihe,    welches dadurch gekenn  zeichnet.

   ist, dass man     20-Ketimine    der     Pre-          gnan-    oder     Allopregnanreihe    mit     acylierenden     Mitteln umsetzt, die Reaktionsprodukte mit  organischen     Persäuren    oxydiert und die       Oxy        dationsprodukte    mit     hydrolysierenden     Mitteln behandelt.  



  Es wurde nun gefunden, dass man     17-          Hydroxy        verbindungen    der     Pregnenreihe    ge  winnen kann, indem man     20-Ketimine    der       Pregnenreihe,    die mindestens.

   eine,     gegebenen-          falls        aeylierte,        Hydroxygruppe    aufweisen, mit       aeylierenden    Mitteln zu     Acyloxy-enaeylaminen     umsetzt, diese partiell zu     Hydroxy-enacyl-          aininen    verseift, deren     1-Tydroxygruppen    zu       Carbonylgruppen    oxydiert, die Reaktionspro  dukte mit organischen     Persäuren    zu     Epoxy-          den    oxydiert, und diese mit     hydrolysierenden     Mitteln behandelt.  



  Je nach den Reaktionsbedingungen können  hierbei 1 oder 2 Asylreste an (las Stickstoff  atom treten. In letzterem Falle ist einer der  beiden     Aeylreste    leicht     verseifbar.    Die     En-          amin-Doppelbindung    kann zwischen 17 und  20 sowie     zwischen    \20 und 21 liegen, jedoch  ist die Lage zwischen 17 und 20     bevorzugt.       Die Durchführung der Reaktion wird nicht  durch weitere     Substituenten    oder Doppelbin  dungen im     Steringerüst    beeinflusst.

   Die freie       Hydroxy-    und etwa. vorhandene     Aminogrup-          pen    werden verständlicherweise ebenfalls     acy-          liert,    etwa vorhandene     Carbonylgr.ippen    even  tuell in     Enolacylate    übergeführt.    Die vorliegenden     Enaminacylate    verhalten  sich chemisch wesentlich anders als die     417,20-          Enolacetate,    wie sie     Gallagher    beschrieben  hat.

   Während     20-Enolaeetate    auch unter sehr  milden Bedingungen unter Rückbildung der       20-Ketogruppe        hydrolysiert    werden,     gelingt     es bei den     Enaminaeylaten,    wenn sie 2.

       Acyl-          gruppen    enthalten, leicht, sie zu     Monoacyl-          enaminen    zu verseifen     sowie    aus eventuell  im Kern des     Sterinskelettes    vorhandenen     Acyl-          oxygruppen    die Asylgruppe abzuspalten, ohne  dass dadurch die     Enamin-Struktur    aufgeho  ben würde.

      Weiterhin unterscheiden sich     Enolacetate     und     Enaminacylate    auch in ihrem Verhal  ten bei der     Halogenierung.    Während ungesät  tigte     Enolacetate    nicht partiell zu     halogenie-          ren    sind, gelingt es     beispielsweise,    eine d5  ständige Doppelbindung der     Enamindiacylate     mit Halogen     abzusättigen,    ohne dass die En       amin-Doppelbindimg    in Reaktion tritt.

        Die Anlagerung von Sauerstoff an die       17,20-ständige    Doppelbindung der     Enacyl-          amine    mittels     Persäuren    kann in üblicher  Weise geschehen. Etwa vorhandene, gegen       Persäuren    empfindliche Doppelbindungen im  Kern können hierbei vorübergehend durch  Halogene geschützt werden. Bei     44-3-Ketonen     erübrigt sich dieser Schutz. Die entstehen  den     Epoxyde    werden mit     hydrofysierenden     Mitteln behandelt, wobei formal unter Bil  dung von     .Säureamiden        1'7-a-Hydroxypregnan-          derivate    entstehen.

   Die neuartige Aufspal  tung der     Epoxyde    ist für den Fachmann  ausserordentlich überraschend, zumal es be  kannt ist, dass     Sterine,    die     acylierte    Stick  stoffatome enthalten, ausserordentlich schwer       hydrolytisch    zu spalten sind.  



  Nach dem Verfahren gemäss der vorlie  genden Erfindung     gelingt    es also,     17-Hydroxy-          v        erbindungen    der     Pregnenreihe    in glatter  Reaktion auch im technischen Massstab dar  zustellen.  



  Die als Ausgangsmaterial für das vorlie  gende Verfahren verwendeten     20-Ketiminver-          hindungen    sind leicht nach den Verfahren  der deutschen Patentschriften     Nrn.    693351  und 713193 bzw. Schweizer Patent. Nr.     306'507          herstel'lbar.     



  Als in Frage kommende Verbindungen  seien beispielsweise     genannt:        d5-Pregnen-ol-          (3)-on-(20)-ketimin,        3-Formoxy-pregnen-(5)-          on-(20)-ketimin,        3,11-Dihydroxy        pregnen-(5)-          on-(20)        -ketimin,        3@-Aeetoxy-11-oxo-pregneti-          (5)-on-(20)-ketimin,    ferner 7- bzw.

       1'2-Hydr-          oxyverbindungen,    wie sie     beispielsweise    durch       Curtiussehen    Abbau der     fallensäuren    und  Überführung der erhaltenen Amine in     Keti-          mine        naeh    den Verfahren der oben genannten  deutschen Patentschriften erhalten werden.  



  Es ist nicht erforderlich, für die. Her  stellung der     acylierten        Enamine    von reinen       Ketiminen    auszugehen. Es genügt, wenn man  nach dem Verfahren der oben genannten Pa  tentschriften     20-Steroidamine    in Chloramine       überführt    und aus diesen durch Abspaltung  von     Salzsäure    mittels     Natriumalkoholat    die       Ketimine    herstellt.

   Man kann dabei aus der  Reaktionsmischung das     Lösungsmittel    im Va-         kuum        abdestillieren    und den     Rüekstand    mit  den unten aufgeführten     Acylierungsmitteln     direkt umsetzen. Es ist aber anderseits auch  möglich, durch Einleiten von Chlorwasserstoff  unter     Kühlung    das Chlorhydrat des     Ketimins     zu gewinnen und aus diesem durch Behan  deln mit     Alkalialkoholat    das     Ketimin.,    in Frei  heit zu setzen.  



  Als     acylierende    Mittel, wie sie gemäss dem  Verfahren der vorliegenden Erfindung in  Betracht kommen, seien beispielsweise ge  nannt : organische     Carbonsäureanhydride,    wie       Benzoesäureanhydrid,        Essigsäureanhydrid,          Propionsäureanhydrid    u. ä.;     insbesondere-sind     die     Anhydride    der niederen     aliphatisehen        Car-          bonsäuren    für die Reaktion     -eeignet.    An  Stelle der     Säureanhy        dride    kann man auch die  Säurechloride verwenden.

   Für die Einfüh  rung der     Acetylgmuppe        eignen    sich ferner       Isopropenylaeetat    sowie     Keten.     



  Als organische     Persäuren    kommen zum  Beispiel in Betracht: Aromatische     Persäuren,     wie     Perbenzoesäure,        Perphthalsäure,    oder ge  sättigte     aliphatische        Persäuren,    wie Per  ameisensäure,     Peressigsäure    oder     Perbernstein-          säure        u.    ä.

   Es ist nicht erforderlich, die freien       Persäuren    zu verwenden, sie können vielmehr  auch während der Reaktion intermediär aus  den vorhandenen organischen Säuren durch  Zugabe von Peroxyden, wie beispielsweise     Na-          triumperoxy    d oder     Bariumperoxyd,    gebildet  werden. Auch eine     -Mischung    aus     Wasserstoff-          superoxyd    und Eisessig kann     verwendet    wer  den.  



  Als     h@-drolysierende        Mittel    werden vor  zugsweise verdünnte     Alkalilau-en,    wie Natron  lauge oder Kalilauge, verwendet.  



  Die     Verfahrenserzeugnisse    stellen wertvolle  Zwischenprodukte     zur    Gewinnung von in der       ärztlichen    Praxis     eingeführten,    wertvollen       Nebennierenrindenhormonen    dar.

           Beispiel          js,i:ezb-pregiindic        ri-ol-(3)-ocetylaiiiiii-          (,20)-nceta_t     1,06 g     J5Pregnen-ol-(3)-oii-    (20)     -ketimin     werden in 20     em3        Py        ridin    gelöst. und nach      dem Versetzen mit 7,5     em3        Essigsäureanhy-          drid    16 Stunden     bei    Zimmertemperatur sich       selbst    überlassen.

   Die     Reaktionsmisehung     wird dann in Eiswasser eingerührt und nach  einigem Stehen der ausgefallene Niederschlag       abgesaugt,    bei 700 getrocknet und aus     Cyclo-          hexan    umkristallisiert. Ausbeute     750    mg.  Schmelzpunkt 149 bis 153  (auf der     Kofler-          schen    Schmelzbank).  



  Zur Reinigung kann     die    Substanz auch  im     Hoehvakuum    bei 2.10 bis     220 /10-3    mm  destilliert werden. Das     Ultrarotabsorptions-          spektrum    zeigt. Banden bei 2,94     It    und bei  3,05 11, die der     NH=COC'H3-Gruppe    zuzuord  nen sind.

           h)        45,17(20)-pregnadien,-ol-(3)-diacetylamin-          (20)-acetat     (1) Das zur Trockne eingedampfte Reak  tionsgemisch, wie es bei der Einwirkung einer  Lösung von 2;57 g Natrium in 195     em3    abso  lutem Alkohol auf 4,69     g        45-Pregnen-ol-(3)-          ehloramin-(20)-acetat    erhalten wird, wird in  68     em3        Essigsäureanhydrid    gelöst,

   zum Sieden  erhitzt und der gebildete Essigester und die  Essigsäure vollständig     abdestilliert.    Anschlie  ssend wird eine Stunde     unter        Rückfluss    zum       Sieden    erhitzt. Die weitere Aufarbeitung des       Reaktionsgemisches    geschieht wie unter     a)    be  schrieben. Das Rohprodukt wird aus wenig       Cycloliexan    und dann aus Methanol umkri  stallisiert.. Ausbeute 3,2 g. Schmelzpunkt 179  bis 1820 (auf der     Koflersehen        Schmelzbank).     



  (2<B>) '2,5</B> g     45,17(20)-Pregnadien-ol-(3')-acetyl-          amin-(20)-        acetat    werden in einer Mischung       voll    25     eins        Essigsättreanhydrid,    25     cm3        Iso-          propenylacetat    und 1,25 g     p-Toluolsulfonsäure     gelöst und 3 Stunden unter     Rüekfluss    zum  Sieden erhitzt. Dann wird das abgekühlte Re  aktionsgemisch in Eiswasser     eingegossen,    3       Stunden    gerührt und mit Äther extrahiert.

         Naeli    dem     Waschen    mit     Bicarbonatlösung    und       Wasser    wird die Ätherlösung über Natrium  sulfat     getrocknet.    und im Vakuum zur     Troekne          cingedanipft.    Das so erhaltene Rohprodukt  wird an saurem Aluminiumoxyd     chromatogra-          phiseh    gereinigt.

   Die     Elutionen    mit Benzol  petroläther (1:3) ergeben 850 mg d5,17(20)-         Pregnadieu        o'1-(3)-diacetylamin-    (20)     -acetat,     das aus Methanol     umkristallisiert    werden  kann. Schmelzpunkt 1,51 bis 153  (auf der       Koflerschen    Schmelzbank).  



  Der     Schmelzpunktunterschied    der nach b)  (1) und b) (2;) erhaltenen Verbindungen be  ruht offenbar auf einer     cis-trans-Isomerie.       <I>c)</I>     5,6-Dibromr417#20-pregnen-ol-(3)-diacetyl-          amin-(20)-ctcetcat          .1.12    mg     45,17(20).:Pregnadien-ol-(3)-diacetyl-          amin-(20)-acetat.    und 140 mg wasserfreies Na  triumacetat werden in 10     cm3    Eisessig     gelöst     und .dazu unter Rühren eine Lösung von  160 mg Brom in     2:;

  5        cm3        Eisessig        zugetropft.     Nach einigen Minuten wird die Reaktions  mischung in 100     cm3    Wasser eingerührt, der       entstandene    Niederschlag     abgenutscht,    mit  Wasser gut gewaschen, in kaltem Aceton ge  löst und die     Acetonlösung    vorsichtig mit Was  ser versetzt. Das auskristallisierende     Dibro-          mid    wird abgesaugt. Ausbeute 400 mg.  Schmelzpunkt 180 bis 196  (unter Zersetzung  auf der     Koflerschen    Schmelzbank).  



  <I>d)</I>     45,17(2o)   <I>-</I>     pregnadielc-ol-(3)-acetylamizt,(20)       (1) Eine Lösung von 280 mg     d5.17(20)-          Pregnadien        ol-(3i)-acetylamin-('20)    -     acetat    in  10     em3    Methanol wird mit einer Lösung von  130 mg     Kaliumearbonat    in '2,2     em3    Wasser  vermischt und 105 Minuten unter     Rückfluss     zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung  wird in Wasser gegossen, die ausgefallenen  Flocken abgesaugt und getrocknet. Sie wer  den zur Reinigung aus viel Aceton umkri  stallisiert. Ausbeute 190 mg.

   Schmelzpunkt  240 bis 2600 (unter Zersetzung auf der     Kofler-          schen        Schmelzbank).     



  (2) Eine Lösung von 500, mg     45,17(20)-          Pregnadien-ol'-(3)-dia.cetylamin-(20,)-acetat    in  18     em3    Methanol wird mit einer Lösung von  400 mg     Ka.liumbicarbonat    in 4,5     eins    Wasser  versetzt und 90 Minuten unter     Rückfluss    zum  Sieden erhitzt. Die weitere Aufarbeitung ge  schieht analog wie unter d) (1) beschrieben.       Ausbeute    240 mg, 'Schmelzpunkt 250 bis  2700 (unter Zersetzung auf der     Koflerschen     Schmelzbank).

             e)        ,J@,r@rzo@_pre3.raactiem-osa-(3)-acet@la.@@ti7z-(20)     100 mg     d5.i7(zo)-Pregnadien-ol-(3)        -acetyl-          amin    - (20) werden     in    90     cm3    heissem       Toluol    gelöst,     mit.    23     em3        C'yclohexanon     versetzt und aus der     Mischung    etwa  12     cm3        abdestilliert.    Nach dem     Zugiessen     einer Lösung von 8,

  00 mg     AluminiumisoPro-          pylat    in 5     em3        Toluol    wird 130 Minuten un  ter     Rüekfluss    zum Sieden erhitzt. Nach Zu  gabe von 0,3     cm-3    Eisessig in 3 cm-'     Toluol     wird das Reaktionsgemisch 2. Stunden der       Wasserdampfdestillation    unterworfen. Schliess  lich wird mit. Äther extrahiert, die Äther  schicht mit Wasser gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne  eingedampft.

   Das     Rohprodukt    wird in wenig  Aceton gelöst     und,    durch vorsichtiges Zugeben  von     Petroläther    zum     Kristallisieren    gebracht.  Ausbeute 300 mg. Schmelzpunkt 173 bis 180   (auf der     Koflerschen    Schmelzbank)     (cis-          trans-Isomerengemisch).       [a] D = +99        .10    (in Äthanol).  



  <I>f)</I>     17,20-0xido-d4-pregnen-on-(3)-aceftyZ-          amin,-(20)     260 mg     44,i7(zo)-pregnadien-on-(3)-acetyl-          amin-(20)    werden in einer Mischung von  20     cm3    Benzol und 6 c0-     Toluol    gelöst,  auf 0  abgekühlt und mit. 113 mg     Benzoper-          säure,    gelöst in 0,81     cm3    Benzol, versetzt.

   Nach  100 Minuten Stehen bei 0  wird mit Äther  verdünnt, die Ätherlösung mit 5prozentiger  Natronlauge     und    Wasser gewaschen, über       Natriumsulfat    getrocknet und im     Vakuiun     bei maximal     250    zur Trockne eingedampft.  Das Rohprodukt     wird    mit wenig     Aeeton    ver  rieben, wobei Kristallisation eintritt.     Ausbeute     121 mg. Schmelzpunkt     14-6    bis     149     unter Zer  setzung (Kupferblock).

           g)        17-(a)-Oxy-progesteron     (1) 100 mg     17,20-Oxido-44-pregnen-on-          (3)-a.cetyIamin-(20)    werden in 12     em3    Me  thanol suspendiert, mit 3     cm3        0,3n-Natron-          lauge    versetzt und in     Stickstoffatmosphäre     eine Stunde unter     R.ückfluss    zum Sieden er  hitzt, wobei bereits nach einigen Minuten    alles in Lösung geht. Dann wird mit. Essig  säure     neutralisiert.    und der Alkohol im Va  kuum eingedampft.

   Die ausgeschiedenen Kri  stalle werden abgesaugt, mit Wasser gewa  schen und aus wenig Aceton umkristallisiert.  Ausbeute 61 mg. Schmelzpunkt 205     bis    209   (Kupferblock)     (unkorr.);        Misehschmelzpunkt     mit authentischem     17-(a)-Oxy-progesteron    205  bis 209  im Kupferblock     (unkorr.).     



  (2) 270 mg     17;\?0-Oxido-44-pregnen-on-(3)-          acetylamin-(20)    werden in 31     em3    Methanol  suspendiert, mit, 16,8     ein-        0,3n-Natronlaiige     versetzt und in     Stiekstoffatmosphäre    eine  Stunde unter     Rückfluss    zum Sieden erhitzt.  Die weitere Aufarbeitung geschieht, wie sie  vorstehend unter (1) beschrieben ist.     :Ulan     erhält 212 mg     17-(a)=Oxy-progesteron    vom       Schmelzpunkt    205 bis     '09     (Kupferblock)       (unkorr.)    .  



  Das als Ausgangsmaterial     benötigte        45-          Pregnen-ol-(3)-on-(\_'ü)-ketimin    kann in fol  gender Weise gewonnen werden:  In einer Lösung von 0,9 g Natrium in  68     cm3    absolutem Alkohol werden 1,6'5 g       45-Pregnen-ol-(3)-chloramin,(20)        -acetat    sus  pendiert und     40    Minuten unter     Rückfluss    zum  Sieden erhitzt.

   In das     abgekühlte    Reaktions  gemisch wird trockenes     Chlorwasserstoffgas     bis zur kongosauren Reaktion eingeleitet und  dann anschliessend     Nat.riumä.thylatlösung    bis  zur alkalischen Reaktion zugesetzt.

   Nach dem  Einengen im Vakuum in     Stiekstoffatmosphäre     wird der feste     Rüekstand    mit 100     em3    Benzol  ausgekocht, die     benzolisehe    Lösung heiss     ab-          genutseht    und im Vakuum unter Stickstoff  abermals zur Trockne eingeengt.     Ausbeute     1.16 g     d5    -     Pregnen    -     o1    - (3) -     on-(20)-ketimin.          Schmelzpunkt.    178      (Koflerbank).     



  Geht man nicht vom reinen     20-Ketimin,          sondern    von     '20--Aminen    aus, so kann man  das unter a) beschriebene     Enacet-yl'amin    auch  wie folgt, ohne Isolierung des     Ketimins,    her  stellen  In eine Lösung von     2;57    g Natrium in  195     em3    absolutem Alkohol werden 4,69 g       45-Pregnen-ol-(3)-ehloramin-(20)-acetat    einge  tragen und das     Reaktionsgemiseh        -10    Minuten  unter     Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Hierauf      wird der überschüssige Alkohol im Vakuum       abgedampft..    Zum Rückstand werden vorsich  tig     und    unter Kühlung 68     em3        Essigsäure-          anhydridgegeben,    Nach dem Abklingen der  Reaktion wird die Reaktionslösung eine  Stunde unter     Rückfluss    zum :Sieden erhitzt.

         Naeli    dem Abkühlen wird vom auskristallisier  ten     Na.triunlacetat    und     Natriumchlorid    scharf       abgenutseht.    Das Filtrat wird im Vakuum  zur Trockne eingeengt, Die Lösung des Filter  r,üekstandes in     350        em3    Wasser     wird    in die  Lösung des obigen     Verda.mpfungsrückstandes     in 30     e1113    Alkohol eingerührt und der ausge  flockte Niederschlag nach einigem Stehen     ab-          genutseht,    mit     Wasser    gewaschen und im  Vakuum bei     70     getrocknet.

   Das gepulverte  Rohprodukt wird aus heissem     Cyelohexan    um-    kristallisiert. Ausbeute '2 ,S g. Schmelzpunkt  150 bis     152 .  

Claims (1)

1. PATEN TAN-SPRL, CH Verfahren zur Herstellung von 17-Oxy- verbindungen der Pregnenreihe, dadurch ge kennzeichnet, dass man 20-Ketimine der Pre- gnenreihe, die mindestens eine, gegebenen falls acy lierte, Hy droxyg\r uppe aufweisen, mit acylierenden -Mitteln zu Acyloxy-enacylaminen umsetzt,

   diese partiell zu Hydroxy-enacyl- aminen verseift, deren Hydroxygruppen zu Carbonylgruppen oxydiert, die Reaktionspro dukte mit organischen Persäuren zu Epoxy- den oxydiert und diese mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.