CH302904A - Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5,6,7,9,10,13-hexahydro-phenanthren. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5,6,7,9,10,13-hexahydro-phenanthren.

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CH302904A
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  Verfahren zur Herstellung von     l.Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-          5,6,7,9,10,13-hexahydro-phenanthren.    -- -         Gegenstand    der     Erfindung        ist    ein Verfah  ren zur Herstellung von     1-Hydroxy-4-methoxy-          7    -     keto    -13 -     methyl    - 5,6,7,9,10,13 -     hexahydro        -          phenanthren,    welches dadurch     gekennzeichnet          ist,

      dass man     Hydrochinon-dimethyläther    mit       Bernsteinsäureanhydrid    in     Gegenwart    von       Aluminiumchlorid        umsetzt,    wobei die eine       Methoxygruppe    verseift wird, die erhaltene       ss    - (2 -     Hydroxy-    5 -     methoxy    -     benzoyl)        --propion-          säure    zu     y-(2-Hydroxy-5-methoxy-phenyl)-          buttersäure    reduziert,

   diese durch Erhitzen  mit wässeriger Mineralsäure in     5-Hydroxy-8-          methoxy-tetralon-1    überführt, dieses Produkt  mit     Methylmagnesiumjodid    behandelt, den er  haltenen Komplex hydrolytisch zerlegt, aus  dem gebildeten     1,5-Dihydroxy-4-methoxy-5-          methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin    Wasser  abspaltet, das     1-Hydroxy-4-methoxy-5-methyl-          7,8-dihydro-naphthalin    mit     Osmiumtetroxyd     in einem     organischen        Lösungsmittel    reagieren       lässt,

      den     entstehenden        Osmiumsäureesterzu    1,5,.       6-Trihydroxy-4-methoxy-5-methyl-5,6,7,$-teträ=            hydro-naphthalin        hydrolysiert,

          diese    Substanz       durch    Erhitzen mit     verdünnter        Mineralsäure     in     5-Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-tetralon-2          überführt    und daraus     durch        Kondensation     mit     1-Diäthylamino-butanon-2-methjodid        in     Gegenwart eines     alkalischen        Kondensations-          mittels    das     1-Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-          methyl    - 5,6,7,9,10,

  13 -     hexahydro    -     phenanthren     gewinnt.  



  Die neue Verbindung bildet schwach gelb  gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis  180  C.   Das     Produkt    des erfindungsgemässen Ver  fahrens, welches für die Synthese von     Stero-          iden    verwendet werden soll, entspricht der  Formel  
EMI0001.0065     
      Die Reaktionen können formelmässig folgendermassen dargestellt werden:  
EMI0002.0001     
      Zweckmässig wird im einzelnen wie folgt  vorgegangen:

    Die     Umsetzung    des     I-Iydrochinon-dimethyl-          äthers    (Verbindung 1)     mit    dem     Bernstein-          säLireanhydrid    in Gegenwart von A1C13 er  folgt in einem organischen Lösungsmittel, wie  z. B.     Schwefelkohlenstoff,        Tetrachloräthan     und - vorzugsweise - Nitrobenzol, unter Er  hitzen der Mischung auf etwa     55-60     C wäh  rend ungefähr 2-3 Stunden. Es wurde ge  funden, dass in dieser Stufe Temperatur und  Reaktionszeit eine wesentliche Rolle spielen;  am besten arbeitet man zwischen 55 und 60  C,  weil bei höheren oder niedrigen Temperaturen  Nebenreaktionen auftreten.

   Beispielsweise wird       bei        Zimmertemperatur        70%        an        ss-(2,5-Dime-          thoxy-benzoyl)        -propionsäure    erhalten. Bei  einer Reaktionszeit von etwa 3 Stunden wird  bei 55-60  C die maximale Ausbeute an ss  (2-Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)-propionsäure  (Verbindung 2) erzielt.  



  Zweckmässig werden     äquimolare    Mengen  von     Hydrochinon-dimethyläther    und Bern  steinsäureanhydrid     in    Nitrobenzol aufgelöst  und die Mischung auf etwa 10  C abgekühlt,  worauf etwa 2     Mol    wasserfreies Aluminium  chlorid unter Kühlen zugesetzt wird. Während  des     Zusatzes    sollte die Temperatur der Mi  schung nicht über etwa 35  C ansteigen. Die  erhaltene Lösung wird alsdann langsam auf  eine Temperatur     zwischen    55 und 60  C er  wärmt und während etwa 3 Stunden bei die  ser Temperatur gehalten.

   Die dunkle,     viskose     Reaktionsmischung wird unter Kühlen in  einen Überschuss von wässeriger Mineralsäure       gegossen.    Nach Abtrennen des Nitrobenzols  wird die Mischung mit einem organischen     Lö-          sungsmittel,    z. B. Benzol, ausgezogen. Das aus  der Lösung erhaltene, kristalline Rohprodukt  wird zweckmässig durch     Umkristallisieren    aus  wässerigem Methanol gereinigt.  



  Die     Reduktion    der erhaltenen     ss-(2-Hy-          droxy-5-methoxy-benzoyl)        -propionsäure    wird       vorzugsweise    in wässeriger Lösung, enthaltend  ein Äquivalent     Kaliiunhydroxyd,    mit Wasser  stoff bei hohem Druck in Gegenwart eines       Kupfer-Chromoxyd-Katalysators    bei einer  Temperatur zwischen 140 und 180  C durch-    geführt.

   Gegenüber 'andern Reduktionsmetho  den besitzt diese     Arbeitsweise    den Vorteil,  dass die     Carbonylgruppe    in einer einzigen  Stufe in guter Ausbeute direkt zur     Methylen-          gruppe    reduziert wird.

   Man kann aber die  Reduktion beispielsweise auch in zwei Stufen  vornehmen, indem man die     ss-(2-Hydroxy-5-          methoxy-benzoyl)        -propionsä,ure        in    wässeriger  alkalischer Lösung mit     Wasserstoff    in Gegen  wart von     Raney-Nickel    behandelt, das inter  mediäre     Produkt    sodann in Methanol auf  löst und die erhaltene Lösung mit Wasser  stoff in Kontakt mit einem     Palladium-Kataly-          sator    behandelt.

       Diese    Methode erweist sieh  jedoch als weniger befriedigend als die Hy  drierung mit einem     kupfer-Chromoxyd-Kata-          lysator.     



  Zur Durchführung dieser bevorzugten Re  duktionsmethode wird am besten die     ss-(2-          Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)        -propionsäure    in  einer alkalischen Lösung, enthaltend 1 Äqui  valent     Kaliumhydroxyd,    aufgelöst, der Lösung  10-15 Gewichtsprozent     Kupfer-ChromGxyd-          Katalysator    zugesetzt, die Mischung erwärmt  und im Kontakt mit Wasserstoff durchge  schüttelt, wobei der Druck zweckmässig etwa  240     Atm.    beträgt.

   Vorzugsweise wird dabei die  Reaktionsmischung bei einer     Temperatur    von  160  C     etwa    2 Stunden und sodann mehrere  Stunden bei 180  C     durchgeschüttelt.    Die     y-(2-          Hydroxy-5-methoxy-phenyl)-buttersäure    kann  aus der Mischung in üblicher Weise isoliert  werden. Beispielsweise wird der Katalysator       abfiltriert,    das Filtrat angesäuert und das  Produkt mit Äther extrahiert. Nach     Abdun-          sten    des Äthers wird der     Rückstand    durch  Destillation im Vakuum gereinigt.  



  Die erhaltene     y-(2-Hydroxy-5-methoxy-          phenyl)-buttersäure        wird    sodann mit wässeri  ger Schwefelsäure erhitzt, wobei     das        5-Hydr-          oxy-8-methoxy-tetralon-1    (Verbindung 4) er  halten wird. Gewöhnlich wird 85      /oige    Schwe  felsäure verwendet. Es wurde gefunden, dass  die Reaktion     vervollständigt    werden kann  durch Erhitzen der wässerigen, sauren Mi  schung während etwa 1     Stunde    auf ungefähr  80 bis 100  C.

   Das Produkt wird aus der  Reaktionsmischung durch Verdünnen mit      Wasser erhalten.     Beim    Abkühlen kristallisiert  das Produkt aus und     kann        abgenutscht    wer  den. Die Reinigung erfolgt durch     Umkristalli-          sieren    aus wässerigem Methanol. Das erhal  tene     5-Hydroxy-8-methoxy-tetralon-1    ist nur  sehr     wenig    in Benzol     und    in Äther löslich,  dagegen sehr leicht löslich in Methanol.  



  Die darauffolgende     Grignard-Reaktion    wird  am besten unter Verwendung einer Mischung  von     Diäthyläther    und     Pyridin    als Lösungs  mittel durchgeführt, weil     das        Tetralon    in den  bei     Grignard-Reaktionen    üblichen Lösungsmit  teln, wie Äther, Benzol,     Dioxan,    praktisch un  löslich ist.  



  Ferner     wurde    gefunden, dass es auf die       Reihenfolge    des Zusatzes der Reaktionsteil  nehmer ankommt. Wurde beispielsweise eine       Pyridinlösimg    von 5 -     Hydroxy-    8 -     methoxy        -          tetralon-1    einer Ätherlösung von     --,Wethylma-          gnesiumjodid    zugesetzt, so konnte unver  brauchtes     Tetralon    in erheblicher Menge (30  bis     401/o)    aus dem Reaktionsgut zurückge  wonnen werden;

   zudem erfolgte in erhebli  chem Umfange     Entmethylierung.    Die Reak  tion wird zweckmässig durch langsamen Zu  satz einer     Diäthyläther-Lösixng    mit einem       Überschuss        (5-Mo1)    an     Methylmagnesiumjodid     zu einer     Pyridinlösung    von 1     Mol        5-Hydroxy-          8-methoxy-tetra.Ion-1    durchgeführt.

   Während  des Zusatzes der Ätherlösung zu der     Pyridin-          lösung    wird die Mischung     abgekühlt;    ferner       wird        zusätzlich    Äther zugesetzt     zwecks    Er  leichterung des     Rührens.    Es geht sehr wenig       1VTaterial    in Lösung und die Reaktionsmischung       ist    eher eine     Suspension    als eine Lösung.

         Pyridin    wird deshalb verwendet, weil es so  wohl     Tetralon    als auch den     zunächst    gebilde  ten     Tetralon        Grignardreagens-Komplex        in.    Lö  sung zu bringen vermag.  



  Die     Reaktionsmischung    wird dann bei  Zimmertemperatur ungefähr 18 Stunden ge  rührt,     tun    die Reaktion zu vervollständigen;  sodann     wird    der     GrignardKomplex    durch  Giessen der     Mischung    in eine Mischung von  Eis     und    Mineralsäure zerlegt. Das Reaktions  produkt, d. h. das     1,5-Dihydroxy-5-methyl-5,6,          7,8-tetrahydro-naphthalin    wird durch ein or  ganisches Lösungsmittel, wie Äther, aus der    wässerigen, sauren Lösung extrahiert.

   Durch  Abdampfen des Äthers und     Vakuumdestilla-          tion    des Rückstandes erfolgt     Dehydratisierung     des     tert.    Alkohols unter Bildung des ent  sprechenden     Olefins,    des     l-Hydroxy-4-methoxy-          5-methyl-7,8-dihydro-naphthalins    (Verbindung  5). Dieses Produkt kann durch     Umkristalli-          sier    en aus einem organischen Lösungsmittel,  wie     Hexan,    gereinigt werden.  



  Zur Umsetzung des     1-Hydroxy        -4-methoxy-          5-methyl-7,8-dihydro-naphthalins    mit dem       Osmiumtetroxyd    wird zweckmässig das     Os-          miautetroxyd        zii    einer Lösung des     Dihydro-          naphthalins    in einem wasserfreien     organischen     Lösungsmittel, wie z.

   B.     Diäthyläther    oder  Benzol, zugesetzt, worauf sofort die Ausschei  dung des intermediären     Osmiumsäure-esters     des     1,5,6-Trihydroxy-4-methoxy-5-methyl-5,6,          7,8-tetrahydro-naphthalins    erfolgt. Die Reak  tionsmischung bleibt zweckmässig 7 bis 8 Stun  den bei Zimmertemperatur stehen, wonach der       OsmiiunsäLire-ester    praktisch vollständig aus  gefallen ist.

   Die Hydrolyse des     Osmiumsäure-          esterskann    ohne vorhergehende Reinigung er  folgen; es wird jedoch vorzugsweise der     Os-          miumsäure-ester    auf einem Filter mit einem       organisehen    Lösungsmittel, wie     Diäthyläther,     ausgewaschen.

   Der gereinigte     Osmiumsäure-          ester    wird dann durch Erhitzen mit     einer     wässerigen     Salzsäurelösang    oder einer wässe  rigen     Lösung    von     Natriumsulfit        hydrolysiert,     wobei eine wässerige Reaktionsmischung er  halten wird, enthaltend das     1,5,6-Trihydroxy-          4-methoxy-5-methyl-    5,6,7;8 -     tetrahydro        -naph-          thalin    (Verbindung 6).

   Dieses Produkt wird  aus der     Reaktionsmischung    gewonnen durch       Abfiltrieren    des Niederschlages von reduzier  ten     Osmiiunverbindungen    und allenfalls nicht  gelöstem     Natriumsulfit,    Eindampfen des Fil  trats auf ungefähr das halbe Volumen, Ein  stellen der Lösung auf neutrale Reaktion mit  Mineralsäure und Extraktion mit     einem    orga  nischen Lösungsmittel, wie beispielsweise     Di-          äthyläther.    Nach Eindampfen der vereinigten  Extrakte wird     praktisch    reines     1,5,

  6-Tri-          hydroxy-4-methoxy-    5     -methyl    - 5,6,7,8     -tetra        -          hydro-naphthalin    erhalten, das gegebenenfalls  durch     Umkristallisieren    aus einer Mischung      von Chloroform und     Petroläther    weiter ge  reinigt werden kann.  



  Die     Überführung    des     1,5,6-Trihydroxy-4-          methoxy-5-methy    1-5,6,7,8 -     tetrahydro        -naphtha-          lins    in das     5-Hydro.-#y-8-methoxy-l-methyl-          tetralon-2    (Verbindung 7) erfolgt durch Er  hitzen des     obigen-Zwischenproduktes    mit einer  wässerigen     Mineralsäurelösung,    vorzugsweise  mit einer     wässerig-äthanolischen    Lösung von  Schwefelsäure.

   In diesem Fall kann die Um  wandlung durch Erhitzen der Mischung am       Rüekflusskühler    während 11/2     Stunden    bewirkt  werden. Beim Abkühlen einer solchen Reak  tionsmischung kristallisiert das gewünschte  Produkt aus; durch     Abnutschen    wird es prak  tisch in quantitativer Ausbeute erhalten. Das  erhaltene     5-Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-          tetralon-2    kann durch     Umkristallisieren    aus       50 /oigemwässerigemAlkohol        gereinigtwerden.     



  Die     Umsetzung    des     5-Hydroxy-8-methoxy-          1-methyl-tetralons-2    mit dem     1-Diäthylamino-          butanon-2-methjodid    wird in einem wasser  freien organischen Lösungsmittel in Gegen  wart eines alkalischen Kondensationsmittels       durchgeführt.    Geeignete     alkalische    Kondensa  tionsmittel sind     Alkalialkoholate,    wie Kalium  inethylat,     Natriumäthylat,    ferner     Alkalimetall-          amide,    wie     Natriumamid,        Kaliumamid    usw.

    Bei Verwendung von     Alkalialkoholaten    wird  als organisches Lösungsmittel am besten     ein     niedriger     aliphatischer    Alkohol, z. B. Äthanol,  Methanol,     verwendet.    Wird ein     Alkalimetall-          amid    verwendet, so ist als organisches Lösungs  mittel z. B. Benzol,     Toluol    oder     Xylol    geeignet.

    Das     Diäthylamino-butanon-2-methjodid    wird  zweckmässig dargestellt durch Zusatz von       Methyljoäid    zu     Diäthylaminobutanon    unter       Abkühlen    der Reaktionsmischung, wobei das  gewünschte Produkt in kristalliner Form er  halten wird. Sodann wird zum     Diäthylamino-          butanon    - 2 -     methj        odid    eine Lösung von     5-          Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-tetralon-2    zuge  setzt und dann eine Lösung des alkalischen  Kondensationsmittels der Mischung beigege  ben.

   Die Mischung bleibt 1-2     Stunden    bei  einer Temperatur von 0-5  C stehen,     und     wird dann am     Rückflusskühler    etwa 1/2 Stunde  erhitzt.    Das     gebildete    1-     Hydroxy    - 4 -     methoxy    - 7     -          keto    -13     -methyl-    5,6,7,9,10,

  13     -hexahydrophen-          anthren        wird    aus dem Reaktionsgut ge  wonnen durch Ansäuern der     genannten    Mi  schung mit einem     überschuss    an Mineralsäure       und        Extraktion    der sauren wässerigen     ,Lö-          sung    mit einem organischen Lösungsmittel,  z. B. Äther. Die Ätherlösung wird sodann mit  einer wässerigen Lösung von     Alkali,    z. B.     2,5n-          Natronlauge,    behandelt.

   Nach Ansäuern der       alkalischen        Lösung    wird das     gewünschte    Pro  dukt als öl abgeschieden und kann aus einer  wässerigen alkoholischen Lösung umkristalli  siert werden, wobei praktisch reines     1-Hydroxy-          4-methoxy-7-keto-13-methyl    -     5,6,7,9,10,13-hexa-          hydro-phenanthren        (Verbindung    8) erhalten  wird.

           Beispiel:     320 g (2,32     Mol)        Hydrochinon-dim.ethyl-          äther,    240 g (2,40     Mol)        Bernsteinsäiueanhy-          drid    und 2 Liter     Nitrobenzol    wurden in einen       5-Liter-Rundkolben    gegeben und die Mischung  auf 10  C abgekühlt. Sodann wurden der ge  kühlten Mischung in kleinen Portionen im  Verlauf von einer     Stunde    640 g (4,81     Mol)     wasserfreies     Aluminiumchlorid        zugesetzt.     



  Während der Zugabe des Aluminiumchlo  rids wurde der     Inh#Tt    des Kolbens kräftig ge  rührt und durch Eintauchen in ein Eisbad  gekühlt. Die Temperatur der Reaktionsmi  schung blieb stets unter 35  C. Nachdem das  Aluminiumchlorid zugesetzt war, wurde die  Lösung langsam auf 60  C erwärmt und bei  dieser Temperatur     unter        Rühren    etwa 3 Stun  den gehalten. Die Mischung wurde dann auf  35  C abgekühlt und die dunkle, viskose Lö  sung in eine Mischung von 400     em3    konzen  trierter     Salzsäure    und 700 g Eis gegossen.

    Das Nitrobenzol wurde aus der wässerigen       Mischung    durch Dampfdestillation entfernt  und der Rückstand auf 10  C abgekühlt, wobei  rohe     fl-        (2-Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)        -pro-          pionsäure    auskristallisierte. Das Produkt  wurde durch     Abnutschen    so gut wie     möglich     getrocknet und     dann    in 6 Liter Benzol gelöst.

    Die     Benzollösung    wurde am     Rückflusskühler     ungefähr 2 Stunden erhitzt, dann dekantiert           und    auf 5  C     abgekühlt.    Es wurden grüne Pris  men erhalten, welche     abfiltriert    und ge  trocknet 335 g teilweise gereinigte     fl-(2-Hy-          droxy-5-methoxy-benzoyl)-propionsäure    vom       Schmelzpunkt    128-135  C lieferten.

   Ausbeute       etwa        62%        d.        Th.        Dieses        Material        wurde        weiter          gereinigt    durch     Umkristallisieren    aus einer  Mischung von Methanol und Wasser (1:1)       und    Behandlung der erhaltenen Lösung mit  aktivierter Kohle. Man erhielt 275 g praktisch  reine     ss'-(2-Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)-pro-          pionsäure    vom     Schmelzpunkt    137-142  C.

         Ausbeute        ungefähr        51%        d.        Th.        Das        erhaltene     reine Produkt war löslich in verdünnter Soda  lösung und     wurde    durch den Zusatz von Säure  wieder     unverändert    aus der     Lösung        präzipi-          tiert.    Es lieferte einen positiven     Ferrochlorid-          Test    (blaugrün).  



  Eine Mischung von 400 g (1,8     Mol)    ss-(2  Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)-propionsäure, 1  Liter     1,8n-wässerige    Kalilauge und 50 g     Kup-          fer-Chromoxyd    wurden erhitzt und mit Was  serstoff bei einem Druck von 240     Atm.    ge  schüttelt.

   Die Hydrierung     wurde    während 2  Stunden     durchgeführt,    und     zwar    bei einer  Temperatur von 160      C._        Sodann.        wurde    die       Reaktionsmischung    auf 180  C gebracht und  mehrere Stunden bei dieser Temperatur ge  halten, währenddem     unter    einem Wasserstoff  druck von 240     Atm.    weiter geschüttelt wurde.

    Sodann wurde der Katalysator     abfiltriert,    das       Filtrat    mit wässeriger Salzsäure auf den     pA-          Wert    2 eingestellt und die Mischung mit  Äther extrahiert.

   Die getrocknete Ätherlösung  wurde     abdestilliert,    wobei als Rückstand ein  Öl erhalten     wurde.    Das Öl lieferte bei der  Vakuumdestillation 270 g     y-(2-Hydroxy-5-me-          thoxy-phenyl)        -buttersäure        in    Form eines    schweren Öls mit dem Siedepunkt     170-178     C       bei        0,1mm.        Ausbeute:

          71%        d.        Th.        Dieses     durch Destillation erhaltene Produkt ist von  genügender     Reinheit    für die Darstellung von       5-Hydroxy-8-methoxy-tetralon-1.    .  



  Das Öl kann gegebenenfalls durch Kristal  lisation aus     Petroläther        (Siedepunkt    60-80  C)  gereinigt werden. Eine Probe wurde wieder  holt aus     Petroläther    umkristallisiert     und    lie  ferte weisse Prismen von     praktisch    reiner y-     (2-          Hydroxy-5-methoxy-phenyl)-buttersäure    vom       Schmelzpunkt        68-69     C.  



  260 g (1,24     Mol)        y-(2-Hydroxy-5-methoxy-          phenyl)-buttersäure        wurden    in 300     cm3    Was  ser und 940     cm3    konzentrierter Schwefelsäure  gelöst     und    die Lösung etwa 1 Stunde auf  98  C erhitzt. Die dunkle Lösung     wurde    in  8 Liter Eiswasser gegossen     und    die Mischung  auf 0  C abgekühlt und bei dieser Tempera  tur ungefähr 15.

   Stunden     stehengelassen.    Das  ausgefallene braune kristalline Produkt wurde       abfiltriert,    gründlich mit kaltem Wasser aus  gewaschen und in einer Mischung von 700     cm3     Methanol und 2000     cm3    Wasser gelöst. Die er  haltene Lösung wurde mit Aktivkohle behan  delt, heiss     abfiltriert        und    der     Abkühlung    über  lassen. Das     Produkt    kristallisierte in gelben  Plättchen, die     abgenutscht    und getrocknet  wurden.

   Erhalten: 200 g     5-Hydroxy-8-meth-          oxy    -     tetralon    -1 vom Schmelzpunkt 155 bis       160         C.        Ausbeute:        82%        d.        Th.     



  Das Produkt wurde durch     Umkristallisie-          ren    aus wässerigem Methanol weiter gereinigt  und lieferte 170 g praktisch reines     5-Hydroxy-          8-methoxy-tetralon-1    in Form von gelben Plätt  chen vom Schmelzpunkt 167-170  C.

   Aus  beute:     681/o    d.     Th.            Analyse:        Berechnet        für        Ci1Hi203:        C        68,74        H        6,29%;          Gefunden:

          C        68,67        H        5,99%.       78     cm3    (1,25     Mol)        Methyljodid    wurde un  ter Umrühren langsam zu einer Suspension  von 30 g (1,25     Mol)    Magnesium in 300     cm3     trockenem Äther gegeben.

   300     cms    der erhal  tenen     Lösung    von     Methylmagnesiiimjodidwnr-          den    einer kalten Lösung von 48 g (0,25     Mol)          5-Hydroxy-8-methoxy-tetralon-1    in 400     cm3       trockenem     Pyridin    zugesetzt. Sodann wurde  750     cm3    trockener Äther zugesetzt,     um    das  Rühren der Suspension zu erleichtern.

   Die  Mischung wurde bei Zimmertemperatur unge  fähr 18 Stunden gerührt und der     Grignard-          Komplex    sodann durch Giessen der     Mischung     in eine Mischung von Eis und 500     cm3    wässe-      Tiger Salzsäure     zerlegt.    Die wässerige Mischung  wurde dann mit     Natriumchlorid    gesättigt und  die wässerige Phase viermal mit Äther ex  trahiert.  



  Die vereinigten Ätherextrakte     wurden    mit  wässeriger     Sodalösimg    und     dann    mit Wasser  ausgewaschen und über Natriumsulfat getrock  net. Die getrocknete Ätherlösung wurde     abde-          stilliert,wobei    als Rückstand 38 g     kristallines     Produkt erhalten wurde.

   Dieser     Rüchtand     wurde bei 115-130  C und einem Druck unter    0,1     nun    der     Vakuumdestillation    unterworfen  und lieferte dabei 34 g     1-Hydroxy-4-methoxy-5-          methyl-7,8-dihydro-naphthalin    in     Kristallen     vom     Schmelzpunkt    80-84  C. Ausbeute: Un  gefähr     7211/o    d.     Th.     



  Das     Produkt        wurde    aus     Hexan    (Siede  punkt 90-100  C)     umkristallisiert.    Erhalten:  32 g praktisch reines     1-Hydroxy-4-methoxy-5-          methyl-7,8-dihydro-naphthalin    vom     Schmelz-          punkt    85-86  C.

           Analyse:        Berechnet        für        C12H1402:        C        75,76        H        7,42        CH30        16,3        %;          Gefunden:

          C        75,68        H        7,22        CH30        15,17%.       Eine Lösung von 7,266 g (0,0286     Mol)          Osmiumtetroxyd    in 100     cm3    trockenem     Di-          äthyläther    wurde einer Lösung von 4,9 g  (0,0257     Mol)        1-Hydroxy-4-methoxy-3-methyl-          7,8-dihydro-naphthalin    in 50     em3    trockenem.       Diäthyläther    zugesetzt.

   Die sofortige Ausfäl  lung des dunkelbraunen     Osmiumsäure-esters     des     1,5,6-Trihydroxy-4-methoxy-5-methyl-5,6,          7,8-tetrahydro-naphthalins    erfolgte mit einer  deutlichen     Wärmeentwicklung.    Die Mischung  blieb bei Zimmertemperatur ungefähr 18 Stun  den stehen, und der feste Ester wurde     abfil-          triert.    Sodann wurde der     Osmiumsäure-ester     in 250     em3    Äthanol gelöst und zu der erhal  tenen Lösung eine Lösung von 29 g Natrium  sulfit in 250     cm3    Wasser zugesetzt.

   Die Mi  schung wurde etwa 2 Stunden am     Rückfluss-          kühler    erwärmt.   Der Niederschlag von reduzierten Osmium  verbindungen zusammen mit ungelöstem Na  triumsulfit wurde von der Reaktionsmischung  durch     Abfiltrieren    durch einen     Kieselgurfil-          ter        abgetrennt.    Der Filterkuchen wurde mehr  mals mit heissem Äthanol und dann mit Was-         ser    ausgewaschen, worauf die     vereinigten    Fil  trate im Vakuum     auf    ein Volumen von etwa  250     em3    eingeengt wurden.

   Die Lösung wurde  durch Zusatz von     2,5n-Salzsäure    auf den     pH-          Wert    2 eingestellt und sodann mit fünf Por  tionen     Äthyläther    extrahiert. Die vereinigten  Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrock  net. Die     Abdestillierung    des Lösungsmittels  im Vakuum lieferte     einen.    kristallinen Rück  stand, welcher aus 20     ems    Chloroform durch  Zusatz von 5     ems        Petroläther    (Siedepunkt 30  bis 60  C)     umkristallisiert    wurde.

   Es wurde  4 g teilweise gereinigtes     1,5,6-Trihydroxy-4-          methoxy-5-methyl-5,    6,7,8-     tetrahydro        -naphtha-          lin    vom Schmelzpunkt 133-135  C erhalten.       Ausbeute:        etwa        64%        d.        Th.     



  Eine Probe dieses Materials     .wurde    durch       Kristallisation    aus Chloroform unter Zusatz  von     Petroläther    weiter gereinigt und lieferte  praktisches reines     1,5,6-Trihydroxy-4-methoxy-          5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin    vom  Schmelzpunkt 147-148  C mit vorherigem Er  weichen bei 135  C.

           Analyse:        Berechnet        für        Ci2Hi604:        C        64,27        H        7,19        CH30        13,84%;     Gefunden: C 64,53 H 6,91 CH30 14,480/0.

      0,2 g     1,5,6-Trihydroxy-4-methoxy-5-methyl-          5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin    vom Schmelz  punkt 135-136  C wurden in einer     Mischung     von 1     em3        Wasser    und l     cm3        Äthanol,    enthaltend  8 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure, sus  pendiert. Die Mischung     -wurde    am     Rückfluss-          kühler    11/2 Stunden erhitzt.

   Zum Reaktions-    gut wurde 1     cm3        Wasser    gegeben und die  Mischung in einem Eisbad     gekühlt.    Die ab  geschiedenen Kristalle wurden     abfiltriert    und  getrocknet. -Es wurde in praktisch quantita  tiver Ausbeute     5-Hydroxy-8-methoxy-l-me-          thyl-tetralon-2-    vom Schmelzpunkt 136-138  C  erhalten (der     lUischschmelzpimkt    dieses Pro-           duktes    mit dem     Ausgangsmaterial    war 100 bis  120  C).

   Das Rohprodukt wurde durch mehr  faches     Umkristallisieren    aus Alkohol und  Wasser weiter gereinigt, wobei praktisch rei-         nes        5-Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-tetralon-2     in Form von weissen Nadeln vom Schmelz  punkt 139-140  C erhalten wurde.         Analyse:        Berechnet        für        012H1403:        C        69,88        H        6,84        0H30        15,03%.;     Gefunden: C 69,64 H 6,74     0H30    14,920/0.

      Das     Infrarotspektrum    zeigte die Gegenwart  einer     Carbonylgruppe.     



  0,715g (0,005     Mol)        1-Diäthylamino-buta-          non-2    wurde in einem kleinen Kolben, der  mit Eis gekühlt wurde, allmählich mit 0,710 g  (0,005     Mol)        Methyljodid        vermischt.    An den  Wänden des     Kolbens    bildete sich kristallines       Diäthylamino-butanon-2-methjodid.    Nachdem  keine     Flüssigkeit    übrig     blieb,    wurde der Kol  ben 30 Minuten auf Eis     gestellt    und sodann  etwa 45 Minuten auf das Wasserbad.

   Zu dem       Methjodid    wurde eine     Lösung    von 1 g (0,005       112o1)        5-Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-tetralon-          2    in 10     em3    trockenem Äthanol gegeben. Um  die Luft zu verdrängen, wurde trockener Stick  stoff in den Kolben     eingeleitet        und    dann eine       Lösung    von     Kaliiunäthylat    (aus 0,432 g Ka  lium und 10     ems    trockenem Äthanol) zu der  Mischung im Kolben gegeben.

   Der Inhalt des    Kolbens     wurde    30 Minuten umgeschwenkt und  der Kolben dann 1     Stunde    in ein Eisbad ge  taucht. Die Mischung wurde dann vorsichtig  gekocht und dann ein     überschuss    an     2n-Schwe-          felsäure    zugesetzt. Die angesäuerte wässerige       Reaktionsmischung    wurde mit Äther     extra-          hiert        und    der erhaltene     Ätherextrakt    mit     2,5n-          Natronlauge    ausgezogen.

   Der     wässerige,    alka  lische     Extrakt    wurde angesäuert, wobei 1 g Öl  abgeschieden     wurde.    Dieses Öl wurde in wässe  rigem Methanol gelöst, die Lösung mit Aktiv  kohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat lie  ferte beim Stehen ein kristallines Produkt,  welches     abfiltriert    wurde.

   Die feste kristalline  Masse     wurde        sublimiert    und dann     zweimal    aus  Methanol     umkristallisiert.    Es     wurde        praktisch          reines        1-Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-          5,6,7,9,10,13-hexahydro-phenanthren    in     Form'     von schwach gelb gefärbten Prismen mit dem       Schmelzpunkt   <B>178-1800</B> C erhalten.

      Analyse: Berechnet für     CisHis03:    C 74,39 H 7,02 0H30 12,010/0;       Gefunden:        C        73,85        H        7,01        0H30        12,83%.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Heratelliuig von 1-Hydroxy 4-methoxy-7-keto-l3-methyl-5,6,7,9,10,13-hexa- hydro-phenanthren, dadurch gekennzeichnet;
    dass man Hydrochinon-dimethyläther mitBern- steinsäureanhydrid in Gegenwart von Alumi niumchlorid umsetzt, wobei die eine Methoxy- gruppe verseift wird, die erhaltene ss-(2- Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)-propionsäure zu y -(2-Hydroxy-5-methoxy- phenyl) -buttersäure reduziert,
    diese durch Erhitzen mit wässeriger Mineralsäure in 5-Hydroxy-8-methoxy-tetra- lon-1 überführt, dieses Produkt mit Methyl- magnesiumjodid behandelt, den erhaltenen Komplex hydrolytisch zerlegt, aus dem gebil deten 1,5-Dihydroxy-4-methoxy-5-methyl-5,6,7, 8-tetrahyäro-naphthalin Wasser abspaltet,. das 1-Hydroxy-4-methoxy - 5 - methyl -<B>7,
    8</B> - dihydro- naphthalin mit Osmiumtetroxyd in einem or ganischen Lösungsmittel reagieren lässt, den entstehenden Osmiumsäureester zu 1,5,6-Tri hydro2iy-4-methoxy-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin hydrolysiert,
    diese Substanz durch Erhitzen mit verdünnter Mineralsäure in 5- Hydroxy-8-methoxy-l-methyl-tetralon-2 über führt und daraus durch Kondensation mit 1 Diäthylamino-bütanon-2-methjodid in Gegen wart eines alkalischen Kondensationsmittels das 1-Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5, 6,7,9,10,13-hexahydro-phenanthren gewinnt. Die neue Verbindung bildet schwach gelb gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 180 C. UNTERANSPRÜCHE: 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man 1 Mol Hydro- chinon-dimethyläther, 1 Mol Bernsteinsäure anhydrid und 2 Mol Aluminiumchlorid be nutzt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass man die Umset zung bei einer Temperatur von 55-60 C wäh rend 3 Stunden vornimmt. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass man in einem or ganischen Lösungsmittel arbeitet. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, da durch gekennzeichnet, dass man als Lösungs mittel Nitrobenzol verwendet. 5.
    Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Reduktion der ss-(2-Hydroxy-5-methoxy-benzoyl) -propion- säüre durch katalytische Hydrierung ausge führt wird. 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, da durch gekennzeichnet, dass man einen Kupfer- ehromoxyd-Katalysator verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die y-(2- Hydroxy-5-methoxy-phenyl)-buttersäure mit wässeriger Schwefelsäure erhitzt. B.
    Verfahren nach Unteranspruch 7, da- durch gekennzeichnet, dass man 85 % ige Schwefelsäure benutzt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Methylmagnesiumjodid in wasserfreiem Diäthyläther einer Lösung von 5-Hydroxy-8- methoxy-tetralon-1 in wasserfreiem Pyridin zusetzt, den gebildeten Komplex mit einer wässerigen Mineralsäure behandelt, und das entstandene Produkt abtrennt und im Vakuum destilliert. 10.
    Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von 1-Hydroxy- 4-methoxy-5-methyl-7,8-di- hydro-naphthalin in wasserfreiem Äther mit Osmiumtetroxyd versetzt, den dunkelbraunen Niederschlag des 5,6-Osmiumsäureesters des 1,5,6 -Trihydroxy-4-methoxy- 5 - methyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalins abfiltriert,
    in Alkohol löst und mit einer wässerigen Natriumsulfit- lösung hydrolysiert. 11. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das 1,5,6-Tri hydroxy-4-methoxy-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin in einer Lösuhg von Schwefelsäure erhitzt. 12. Verfahren nach Unteranspruch 11, da durch gekennzeichnet, dass man wässerige Schwefelsäure verwendet.
    13. Verfahren nach Unteranspruch 11, da durch gekennzeichnet, dass man eine alkoho lische Lösung von Schwefelsäure verwendet. 14. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem 1-Diäthylamino-butanon-2-methjodid in einer wasserfreien alkoholischen Lösung von galiumäthylat durchführt.
CH302904D 1950-10-31 1951-10-26 Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5,6,7,9,10,13-hexahydro-phenanthren. CH302904A (de)

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CH302904D CH302904A (de) 1950-10-31 1951-10-26 Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5,6,7,9,10,13-hexahydro-phenanthren.

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