<B>Verfahren zur Herstellung einer</B> schwerlöslichen Penicillinverbindung. Es ist bereits bekannt, Penicillinsalze des Procains beispielsweise durch Umsetzung von salzsaurem Procain mit dem Natrimnsalz des Benzyl- oder n-Amylpenicillins in wässriger Lö sung herzustellen (vgl. Charles I. Salivar, F.
Howard Hedger und Ellis V. Brown, Jour nal of the American Chemical Society, Band 70, Jahrgang 1948, Seiten 1287 und 1288). Diese Verbindungen zeigen neben anästhesierenden Eigenschaften eine verlängerte Penicillinwir- kung.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften erhalten werden, wenn das Procain durch 4- Amino-salicylsäureester von Aminoalkoholen der Formel
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ersetzt wird, worin R1, R2 und R3 aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen bzw. die Gruppe N(Rl) (R2) einen stickstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Ring, wie z. B. einen Piperidinring, bedeuten.
Es handelt sieh um Penicillinverbindungen der Formel
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in der HX ein beliebiges Penicillin (G,F-Di- hydro-F,K) darstellt.
Die zur Veresterung der 4-Amino-salicyl- säure angewandten Aminoalkohole können z. B. Diäthylaminoäthanol, Isobutylamino - n - pro- panol, Phenyl-aminoäthanol, Dibenzylamino- äthanol oder Piperidinoäthanol sein.
Die Ester aus der 4-Amino-salicylsäure und den Aminoalkoholen können in Form der freien Basen oder ihrer Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren entweder mit einem Penicillinsalz oder einer freien Peni- cillinsäure zur Umsetzung gebracht werden.
So kann man beispielsweise ein Salz eines der genannten 4-Amino-salicylsäureester in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel mit einem Penicillinsalz umsetzen, wobei die neue Penicillinverbindung sich als Schwer- oder unlöslicher Körper abscheidet. Diese Penicillinverbindungen stellen z. T. kristalline, z. T. ölige Substanzen dar. Ferner kann man auch in der Weise vorgehen, dass der 4-Amino- salicylsäureester als freie Base mit einem Peni cillin in der Säureform in einem Lösungsmittel zur Reah-tion gebracht wird.
Bei diesen Reak- tionen ist es zweckmässig, die 4-Amino-salicyl- säureester in wenigstens äquimolekularer Menge anzuwenden.
An Stelle eines einzelnen 4-Amino-salicyl- säureesters oder eines einzelnen Penicillins können auch Gemische dieser Stoffe zur Um setzung gebracht werden.
Als Lösungsmittel für die Umsetzungen sind z. B. geeignet: Wasser, Kohlenwasser- stoffe, wie flexan und Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und sek.- Butylchlorid, Alkohole, wie Äthanol und Iso- propanol, Ester, wie Äthylacetat und Butyl- acetat, Äther, wie Diäthyläther und Diiso- propyläther,
Ketone, wie Aceton und Methyl- äthylketon, oder Gemische der vorstehenden Stoffe. Die so gewonnenen neuen Penicillinverbin- dungen zeichnen sich durch gute Verträglich keit und teilweise hohe Anästhesiewirkung aus. Diese gute Verträglichkeit ist mit einer hohen Penicillin-Depotwirkung verbunden, wodurch sich die neuen Penicillinverbindungen als be sonders wertvoll erweisen.
Die neuen Verbin dungen der Penicilline weisen therapeutisch wertvolle Eigenschaften auf, die bei andern Verbindungen der Penicilline, beispielsweise mit Procain, nicht in gleicher Weise erreicht werden. So tritt. z. B. bei Verwendung der Penicillin-G-verbindung des Diäthylamino- äthylesters der 4-Amino-salicylsäure neben einer dem Penicillin-G-procainsalz überlegenen Anästhesiewirkung eine zusätzliche spezifische tuberkulostatisehe Wirkung ein,
die die bak- teriostatische Wirkung des Penicillins G in wertvoller 'N,#'eise ergänzt. Die Penicillinver- bindungen der Dialkylaminoäthylester der 4- n-Butylamino-salicylsäure zeichnen sich durch ausserordentlich hohe Anästhesiewirkung aus, die der der Penicillin-Procainverbindungen überlegen ist.
Zusätzlich haben diese Verbin dungen eine erheblich bessere Verträglichkeit als die Penicillinverbindungen der entspre chenden Derivate der p-Amino-benzoesäure, beispielsweise diejenigen des heute üblichen 4 - n - Butylamirro - benzoesäuredimethyl-amino- äthylesters. Die gemäss vorliegender Erfindung gewon nenen Penicillinverbindungen zeichnen sich zum Teil durch Sehwerlösliehkeit aus. Dadurch können diese Verbindungen auch aus Lösun gen von Penieillinen oder deren.
Salzen von niedriger Konzentration und bzw. oder gerin ger Reinheit irr guter Ausbeute und in einer für therapeutische Zwecke brauchbaren Form gewonnen werden, so dass man auf eine Reihe sonst üblielrer Anreieherun@g:5- und Reinigungs stufen bei der teehnisehen Fabrikation des Penicillins verzichten kann.
(tegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellen- einer schwer löslichen Penieillinv erbinduny, welches da durch -ekennzeiehnet ist, dass man den fl-Pi- peridino-ätlrylester der 4-Arnino-salicylsä.ure oder ein Salz dieses basischen Esters mit Peni- eillin C; oder einem Salz desselben umsetzt.
Die Umsetzung kann in der Weise erfolgen, dass ein Salz des Esters und ein Penicillinsalz in Lösung zur Reaktion -ebracht werden und die gebildete Penicillinv erbindung abgetrennt wird. Es kann aber auch der Ester in Form seiner freien Base mit einem Penieillin in sei- rrer Säureform in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht und die gebildete Penieillin- verbindung abgetrennt werden.
<I>Beispiel:</I> .1,66 g 2-Ozy-4-amino-benzoesäure-ss-piper-i- dino-äthylesterhydrochlorid werden in 150 em3 Wasser gelöst. Die Lösung gibt man zu der von 5,55 g in 10 em3 Wasser. Nach melrrtäoigenr Stehen im Eis schrank wird das ausgefallene kristalline Um setzungsprodukt abfiltriert. Durch Einengen der Mutterlauge im Vakuum erhält man wei tere Mengen des Produktes. Fp. 104 bis 106 (Zerr. ) .
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Analyse: <SEP> C3OH3807'_\-IS
<tb> Ber.: <SEP> N <SEP> 9,36 <SEP> % <SEP> <B>S5,35%</B>
<tb> CTef. <SEP> : <SEP> N <SEP> 9,54"- <SEP> <B>S5,15%</B> Die erfindungsemä.ss gewonnene Penicil- linv erbindung des \Piperidino-.gemäss der 4-Amino-salicylsäure soll für therapeutische Zweeke verwendet werden, da sie sieh durch gute Verträglichkeit und hohe Anästhesiewir- kuna' auszeichnet.
Die gute Verträglichkeit ist wit einer hohen Penicillindepotwirkung ver bunden. Gegenüber der Penicillinverbindung des Piperidinoäthvlesters der p-Amino-benzoe- seiureweist. die neue Penicillinverbindnng den Vorteil auf, dass die Anästesiewirkung grösser ist.
Zusätzlich tritt eine spezifische tuber- kulostatisehe Wirkung auf, die die bakterio- statische Wirkung des Penicillins in wertvoller Weise ergänzt. Infolge der Schwerlöslichkeit der neuen Verbindung eignet sich das erfin dungsgemässe Verfahren auch zur Isolierung von Penicillin G aus seinen Lösungen, insbe sondere aus Lösungen von niedriger Konzen tration oder geringer Reinheit, wie beispiels weise aus den Kulturflüssigkeiten des Peni- eillins.
<B> Process for the production of a poorly soluble penicillin compound. It is already known to produce penicillin salts of procaine, for example by reacting hydrochloric acid procaine with the sodium salt of benzyl or n-amylpenicillin in aqueous solution (cf. Charles I. Salivar, F.
Howard Hedger and Ellis V. Brown, Journal of the American Chemical Society, Volume 70, Volume 1948, pages 1287 and 1288). In addition to anesthetic properties, these compounds also have a prolonged penicillin effect.
It has now been found that compounds with valuable therapeutic properties are obtained when the procaine is replaced by 4-amino-salicylic acid esters of amino alcohols of the formula
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is replaced, wherein R1, R2 and R3 aliphatic hydrocarbon radicals with 1 to 10 carbon atoms or the group N (Rl) (R2) is a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring, such as. B. mean a piperidine ring.
They are penicillin compounds of the formula
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in the HX represents any penicillin (G, F-Dihydro-F, K).
The amino alcohols used for the esterification of 4-amino-salicylic acid can, for. B. diethylaminoethanol, isobutylamino - n - propanol, phenylaminoethanol, dibenzylaminoethanol or piperidinoethanol.
The esters of 4-amino-salicylic acid and the amino alcohols can be reacted in the form of the free bases or their salts with inorganic or organic acids with either a penicillin salt or a free penicillic acid.
For example, a salt of one of the 4-aminosalicylic acid esters mentioned can be reacted with a penicillin salt in water or an organic solvent, the new penicillin compound being deposited as a sparingly or insoluble body. These penicillin compounds represent e.g. T. crystalline, e.g. Some oily substances. Furthermore, one can proceed in such a way that the 4-amino salicylic acid ester is caused to react as a free base with a penicillin in the acid form in a solvent.
In these reactions, it is expedient to use the 4-amino-salicylic acid esters in at least an equimolecular amount.
Instead of a single 4-aminosalicylic acid ester or a single penicillin, mixtures of these substances can also be used.
As solvents for the reactions are, for. B. suitable: water, hydrocarbons such as flexan and benzene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and sec-butyl chloride, alcohols such as ethanol and isopropanol, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether and diiso - propyl ether,
Ketones, such as acetone and methyl ethyl ketone, or mixtures of the above substances. The new penicillin compounds obtained in this way are characterized by good tolerability and, in some cases, a high anesthetic effect. This good tolerance is combined with a high penicillin depot effect, which makes the new penicillin compounds particularly valuable.
The new compounds of penicillins have therapeutically valuable properties that are not achieved in the same way with other compounds of penicillins, for example with procaine. So kick. z. B. when using the penicillin-G compound of the diethylamino-ethyl ester of 4-amino-salicylic acid in addition to an anesthetic effect that is superior to the penicillin-G-procaine salt, an additional specific tuberculostatic effect,
which complements the bacteriostatic effect of penicillin G in valuable 'N, #' ice. The penicillin compounds of the dialkylaminoethyl esters of 4-n-butylamino-salicylic acid are characterized by an extraordinarily high anesthetic effect, which is superior to that of the penicillin-procaine compounds.
In addition, these connec tions are significantly better tolerated than the penicillin compounds of the corresponding derivatives of p-amino-benzoic acid, for example those of the 4-n-butylamirro-benzoic acid dimethylaminoethyl ester that is customary today. The penicillin compounds obtained according to the present invention are in part distinguished by their ability to be visually soluble. As a result, these connections can also be made from solutions of penile lines or their.
Salts of low concentration and / or low purity in good yield and in a form usable for therapeutic purposes can be obtained, so that one can dispense with a number of otherwise usual addition and purification steps in the partial manufacture of penicillin .
(The subject of the present patent is a process for the production of a sparingly soluble penile compound, which is characterized by the fact that the fl-piperidino-ätlrylester of 4-aminosalicylic acid or a salt of this basic ester with penis - Eillin C; or a salt thereof.
The reaction can take place in such a way that a salt of the ester and a penicillin salt are brought into solution for the reaction and the penicillin compound formed is separated off. However, the ester in the form of its free base can also be reacted with a penieillin in its acid form in a solvent and the penieillin compound formed can be separated off.
<I> Example: </I> .1.66 g of 2-ozy-4-amino-benzoic acid-ss-piper-idino-ethyl ester hydrochloride are dissolved in 150 cubic meters of water. The solution is added to the 5.55 g in 10 cubic meters of water. After standing in the ice cabinet, the precipitated crystalline reaction product is filtered off. Concentration of the mother liquor in vacuo gives additional amounts of the product. Fp. 104 to 106 (distortion).
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Analysis: <SEP> C3OH3807 '_ \ - IS
<tb> Ber .: <SEP> N <SEP> 9.36 <SEP>% <SEP> <B> S5.35% </B>
<tb> CTef. <SEP>: <SEP> N <SEP> 9.54 "- <SEP> <B> S5.15% </B> The penicillin compound of the \ piperidino -according to the 4-amino- Salicylic acid should be used for therapeutic purposes, as it is characterized by good tolerance and high anesthetic effectiveness.
The good tolerance is connected with a high penicillin depot effect. Compared to the penicillin compound of the piperidinoethvlester, the p-amino-benzoin-seleureweist. the new penicillin compound has the advantage that the anesthetic effect is greater.
In addition, there is a specific tuberculosis-related effect, which complements the bacteriostatic effect of penicillin in a valuable way. As a result of the poor solubility of the new compound, the process according to the invention is also suitable for isolating penicillin G from its solutions, in particular from solutions of low concentration or low purity, such as, for example, from the penicillin culture fluids.