CH303836A - Verfahren zur Herstellung einer schwerlöslichen Penicillinverbindung. - Google Patents

Description

  <B>Verfahren zur Herstellung einer</B>     schwerlöslichen        Penicillinverbindung.       Es ist bereits bekannt,     Penicillinsalze    des       Procains    beispielsweise durch Umsetzung von  salzsaurem     Procain    mit dem     Natrimnsalz    des       Benzyl-    oder     n-Amylpenicillins    in wässriger Lö  sung herzustellen (vgl.     Charles    I.     Salivar,     F.

   Howard     Hedger    und     Ellis    V.     Brown,    Jour  nal of     the        American        Chemical        Society,    Band  70, Jahrgang 1948, Seiten 1287 und 1288). Diese  Verbindungen zeigen neben anästhesierenden  Eigenschaften eine verlängerte     Penicillinwir-          kung.     



  Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen  mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften       erhalten    werden, wenn das     Procain    durch     4-          Amino-salicylsäureester    von     Aminoalkoholen     der Formel  
EMI0001.0025     
    ersetzt wird, worin     R1,    R2 und R3     aliphatische          Kohlenwasserstoffreste    mit 1 bis 10 Kohlen  stoffatomen bzw. die Gruppe     N(Rl)    (R2) einen  stickstoffhaltigen gesättigten     heterocyclischen     Ring, wie z. B. einen     Piperidinring,    bedeuten.

    Es handelt sieh um     Penicillinverbindungen    der  Formel  
EMI0001.0033     
    in der     HX    ein beliebiges Penicillin     (G,F-Di-          hydro-F,K)    darstellt.  



  Die zur     Veresterung    der     4-Amino-salicyl-          säure    angewandten     Aminoalkohole    können z. B.       Diäthylaminoäthanol,        Isobutylamino    - n -     pro-          panol,        Phenyl-aminoäthanol,        Dibenzylamino-          äthanol    oder     Piperidinoäthanol    sein.  



  Die Ester aus der     4-Amino-salicylsäure    und  den     Aminoalkoholen    können in Form der  freien Basen oder ihrer     Salze    mit anorgani  schen oder organischen Säuren entweder mit  einem     Penicillinsalz    oder einer freien     Peni-          cillinsäure    zur Umsetzung gebracht werden.  



  So kann man beispielsweise ein Salz eines  der genannten     4-Amino-salicylsäureester    in  Wasser oder einem organischen Lösungsmittel  mit einem     Penicillinsalz    umsetzen, wobei die  neue     Penicillinverbindung    sich als     Schwer-          oder    unlöslicher Körper abscheidet. Diese       Penicillinverbindungen    stellen z. T. kristalline,  z. T. ölige Substanzen dar. Ferner kann man  auch in der Weise vorgehen, dass der     4-Amino-          salicylsäureester    als freie Base mit einem Peni  cillin in der Säureform in einem Lösungsmittel  zur     Reah-tion    gebracht wird.

   Bei diesen Reak-           tionen    ist es zweckmässig, die     4-Amino-salicyl-          säureester    in wenigstens     äquimolekularer     Menge anzuwenden.  



  An Stelle eines einzelnen     4-Amino-salicyl-          säureesters    oder eines einzelnen Penicillins  können auch Gemische dieser Stoffe zur Um  setzung gebracht werden.  



  Als Lösungsmittel für die Umsetzungen  sind z. B. geeignet: Wasser,     Kohlenwasser-          stoffe,    wie     flexan    und     Benzol,        halogenierte          Kohlenwasserstoffe,    wie Chloroform und     sek.-          Butylchlorid,    Alkohole, wie Äthanol und     Iso-          propanol,    Ester, wie     Äthylacetat    und     Butyl-          acetat,    Äther, wie     Diäthyläther    und     Diiso-          propyläther,

          Ketone,    wie Aceton und     Methyl-          äthylketon,    oder Gemische der vorstehenden  Stoffe.    Die so gewonnenen neuen     Penicillinverbin-          dungen    zeichnen sich durch gute Verträglich  keit und teilweise hohe     Anästhesiewirkung    aus.  Diese gute     Verträglichkeit    ist mit einer hohen       Penicillin-Depotwirkung    verbunden, wodurch  sich die neuen     Penicillinverbindungen    als be  sonders wertvoll erweisen.

   Die neuen Verbin  dungen der Penicilline weisen therapeutisch  wertvolle Eigenschaften auf, die bei andern  Verbindungen der Penicilline, beispielsweise  mit     Procain,    nicht in gleicher Weise erreicht  werden. So tritt. z. B. bei Verwendung der       Penicillin-G-verbindung    des     Diäthylamino-          äthylesters    der     4-Amino-salicylsäure    neben  einer dem     Penicillin-G-procainsalz    überlegenen       Anästhesiewirkung    eine zusätzliche spezifische       tuberkulostatisehe    Wirkung ein,

   die die     bak-          teriostatische    Wirkung des Penicillins G in  wertvoller     'N,#'eise    ergänzt. Die     Penicillinver-          bindungen    der     Dialkylaminoäthylester    der     4-          n-Butylamino-salicylsäure    zeichnen sich durch  ausserordentlich hohe     Anästhesiewirkung    aus,  die der der     Penicillin-Procainverbindungen     überlegen ist.

   Zusätzlich haben diese Verbin  dungen eine erheblich bessere Verträglichkeit  als die     Penicillinverbindungen    der entspre  chenden Derivate der     p-Amino-benzoesäure,     beispielsweise diejenigen des heute üblichen  4 - n -     Butylamirro    -     benzoesäuredimethyl-amino-          äthylesters.       Die gemäss vorliegender Erfindung gewon  nenen     Penicillinverbindungen    zeichnen sich  zum Teil durch     Sehwerlösliehkeit    aus. Dadurch  können diese Verbindungen auch aus Lösun  gen von     Penieillinen    oder deren.

   Salzen von  niedriger Konzentration und     bzw.    oder gerin  ger Reinheit     irr    guter Ausbeute und in einer  für therapeutische Zwecke     brauchbaren    Form  gewonnen werden, so dass man auf eine Reihe  sonst     üblielrer        Anreieherun@g:5-    und Reinigungs  stufen bei der     teehnisehen    Fabrikation des  Penicillins verzichten kann.  



       (tegenstand    des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur     Herstellen-    einer schwer  löslichen     Penieillinv        erbinduny,    welches da  durch     -ekennzeiehnet    ist, dass man den     fl-Pi-          peridino-ätlrylester    der     4-Arnino-salicylsä.ure     oder ein Salz dieses basischen Esters mit     Peni-          eillin        C;    oder einem Salz     desselben    umsetzt.

    Die Umsetzung kann in der Weise erfolgen,  dass ein Salz des Esters und ein     Penicillinsalz     in Lösung zur Reaktion     -ebracht    werden und  die gebildete     Penicillinv        erbindung    abgetrennt  wird. Es kann aber auch der Ester in Form  seiner freien Base mit einem     Penieillin    in     sei-          rrer    Säureform in einem Lösungsmittel zur  Reaktion gebracht und die     gebildete        Penieillin-          verbindung    abgetrennt werden.

      <I>Beispiel:</I>       .1,66        g        2-Ozy-4-amino-benzoesäure-ss-piper-i-          dino-äthylesterhydrochlorid    werden in 150     em3     Wasser gelöst. Die Lösung gibt man zu der       von        5,55        g     in 10     em3     Wasser. Nach     melrrtäoigenr    Stehen im Eis  schrank wird das ausgefallene kristalline Um  setzungsprodukt     abfiltriert.    Durch Einengen  der Mutterlauge im     Vakuum    erhält man wei  tere Mengen des Produktes.     Fp.    104 bis 106   (Zerr. ) .

    
EMI0002.0099     
  
    Analyse: <SEP> C3OH3807'_\-IS
<tb>  Ber.: <SEP> N <SEP> 9,36 <SEP>  % <SEP> <B>S5,35%</B>
<tb>  CTef. <SEP> : <SEP> N <SEP> 9,54"- <SEP> <B>S5,15%</B>       Die     erfindungsemä.ss    gewonnene     Penicil-          linv        erbindung    des     \Piperidino-.gemäss    der       4-Amino-salicylsäure    soll für therapeutische       Zweeke    verwendet werden, da sie sieh durch      gute Verträglichkeit und hohe     Anästhesiewir-          kuna'    auszeichnet.

   Die gute Verträglichkeit ist       wit    einer hohen     Penicillindepotwirkung    ver  bunden. Gegenüber der     Penicillinverbindung     des     Piperidinoäthvlesters    der     p-Amino-benzoe-          seiureweist.    die neue     Penicillinverbindnng    den       Vorteil    auf, dass die     Anästesiewirkung    grösser  ist.

   Zusätzlich tritt eine spezifische     tuber-          kulostatisehe    Wirkung auf, die die     bakterio-          statische    Wirkung des Penicillins in wertvoller  Weise     ergänzt.    Infolge der Schwerlöslichkeit  der neuen Verbindung eignet sich das erfin  dungsgemässe Verfahren auch zur Isolierung  von Penicillin G aus seinen Lösungen, insbe  sondere aus Lösungen von niedriger Konzen  tration oder geringer Reinheit, wie beispiels  weise aus den     Kulturflüssigkeiten    des     Peni-          eillins.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung einer schwerlös- liehen Penicillin-Verbindung, dadurch gekenn zeichnet, dass der ss-Piperidino-äthylester der -1 .Anrino-salieylsäure oder ein Salz dieses basi schen Esters mit Penicillin G oder einem Salz desselben zur Reaktion gebracht wird. Die erhaltene Verbindung des Penicillins G mit dem ss-Piperidino-äthylester der 4-Amino- salicylsäure bildet weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 105 bis 106 C (Zersetzung). UNTERANSPRÜCHE: 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein Salz des ss Piperidino-äthylesters der 4-Amino-salicyl- säure und ein Penicillin-G-Salz in Lösung zur Reaktion gebracht werden und die gebildete Penicillinverbindung abgetrennt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Penicillin G mit dem Piperidino-äthylester der 4-Amino-salicyl- säure in einem Lösungsmittel zur Reaktion ge bracht und die gebildete Penicillinverbindung abgetrennt wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penicillinlösun- gen niedriger Konzentration ausgegangen wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penicillin lösungen geringer Reinheit ausgegangen wird.