CH306507A - Verfahren zur Herstellung von Chloraminen der Steroidreihe. - Google Patents

Description

  <B>Verfahren zur</B>     Herstellung   <B>von</B>     Chloraminen   <B>der Steroidreihe.</B>    Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Herstellung von Chlor  aminen der Steroidreihe durch Behandeln von  Aminen der Steroidreihe mit einem     Chlorie-          rungsmittel,    welches dadurch gekennzeichnet  ist, dass man als     Chlorierungsmittel        \-Chlor-          succinimid    in     Gegenwart.    organischer Lösungs  mittel verwendet.  



  In den deutschen     Patentsehriften    N r. 693351  ( = A. P. 2286892, E. P. 502666 und 465960,  F. P. 842026,     Schw.    P. 211731, 216339 bis  216342) und Nr. 713193 (= A. P. 2108646,    E. P. 356960 und 470936, F. P. 797960,     Schw.     P. 222386) sowie in  Medizin und Chemie ,       Bd.IV,    S. 339 ist bereits ein Verfahren zur  Herstellung von Chloraminen der     Steroidreihe     beschrieben.

   Man geht dabei so vor, dass man       unterchlorige    Säure, hergestellt nach     'Vohl-          Goldsehmidt    (Berichte der Deutschen Chemi  schen Gesellschaft,     Bd.    46, S. 2731 [1913] ),  auf in Äther gelöste Steroidamine einwirken  lässt.  



  Die Reaktion verläuft z. B. nach folgendem  Schema  
EMI0001.0018     
    Das bei der Reaktion entstehende Wasser  wird durch wasserfreies Natriumsulfat ge  bunden.  



  Diese Arbeitsweise liefert zwar im kleinen       Massstabe    befriedigende Ausbeuten, jedoch ist  beim Übergang zu grösseren Ansätzen die Her  stellung der     wasserfreien        unterchlorigen    Säure  in Äther umständlich und zeitraubend. Hinzu  kommt, dass die     ätherisehen    Lösungen der     un-          terchlorigen    Säure sich zersetzen, so dass die    Lösung, wenn sie einige Stunden gestanden  hat, erst     titriert    werden muss, um ihren Ge  halt an     unterchloriger    Säure zu bestimmen.

      Es wurde nun gefunden, dass die technische       Herstellung    der Chloramine der Steroidreihe  wesentlich vereinfacht werden kann, wenn man       N-Chlorsuccinimid    an Stelle von wasserfreier       unterchloriger    Säure verwendet. Dieser Be  fund ist ausserordentlich überraschend, da es      nach Ziegler (Liebigs Annalen der Chemie,       Bd.551,    S.80) bekannt ist, dass das     Chlor-          succinimid    gegenüber dem     Bromsuccinimid     ausserordentlich reaktionsträge ist.

           N-Chlorsuecinimid    reagiert beispielsweise  bereits bei Zimmertemperatur mit     3-Acetoxy        -          ternorcholenyl-    (5     )-amin    (20) momentan nach  folgendem Schema:  
EMI0002.0010     
    Die     Reaktion    wird zweckmässig im indiffe  renten organischen Lösungsmittel durchge  führt. Als indifferente organische Lösungs  mittel kommen beispielsweise in Betracht:  Benzol,     Toluol,        Methylenchlorid,    Chloroform,       Dioxan,        Tetrahydrofuran.    Besonders eignet  sieh Äther als indifferentes organisches Lö  sungsmittel.

   Bei schwer löslichen Aminen kann  man auch     in        Suspension    arbeiten, da die     Um-          setzungsprodukte    wie auch das     Succinimicl     löslich sind.    Die Reaktion wird     zweckmässigerweise    bei  Zimmertemperatur durchgeführt, wobei die  Komponenten meist augenblicklich reagieren.  Sie lässt     sieh    jedoch auch bei tieferen Tem  peraturen, auch unterhalb 0 , durchführen,  jedoch ist die Reaktionsdauer dann entspre  chend länger.  



  Als Ausgangsmaterial kommen in Frage:  sowohl     Steroidamine,    die die     Aminogruppe          als        Substituenten    im     Steroidskelett    enthalten,  insbesondere mit der     Aminogruppe    in     17-Stel-          lung,    als auch solche Steroidamine, die in     17-          Stellung    ein durch eine     Aminogruppe        sub-          stituierte    Seitenkette tragen, z.

   B.: 3-Acet.oxy-         ternorcholenyl-(5)-amin-(20),        3-Oxy-andro-          sten-(5)-amin-(17),        3-Acetoxy-bisnoreholanyl-          amin-    (22),     3-Oxo-17-amino-androsten-(4),          Cholesterylamin,        Cholesterylmethylamin,        3-          Amino-androsten-    (5)     -o1-    (17) u. a.

   Auch     Amin-          salze    können als     Ausgangsmaterial    verwendet  werden, jedoch ist es zweckmässig, aus den Sal  zen mit der entsprechenden Menge alkoholi  scher Lauge das Amin in Freiheit zu setzen.  



  Gegenüber dem bekannten Verfahren mit       unterchloriger    Säure zeichnet sich das Verfah  ren gemäss der vorliegenden Erfindung durch  grosse Einfachheit aus. Das     N-Chlorsuceinimid     ist eine stabile Verbindung, die beliebig lange  haltbar ist. Bei der     Reaktion    entsteht     Sueein-          imid,    das zurückgewonnen werden kann. Au  sserdem kommt die Anwendung des wasser  freien     Natriumsulfats    in Fortfall, da. bei der  Reaktion der Amine der Steroidreihe mit     N-          Chlorsuecinimid    kein Wasser entsteht.  



  Die nach dem Verfahren der vorliegenden  Erfindung gewonnenen Chloramine der     Ste-          roidreihe    dienen als     Zwisehenprodukte.     



  Sie können z. B. durch Behandeln mit       Metallalkoholaten    und anschliessender Hydro  lyse der erhaltenen Produkte in Oxoverbin-      dangen übergeführt werden. So erhält man  z. B.     Pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20)    aus     3-Acet-          oxy-ternoreholenyl-(5)-amin-    (20),     Dehydro-          androsteron    aus 3 -     Oxy-        androsten    - (5) -     amin-          (17),        Oxybisnorcholanaldehyd    aus     3-Acetoxy-          bisnorcholanylamin-(22),

          Androstendion    aus       3-Oxo-17-amino-androsten-(4)    .  



  <I>Beispiel 1:</I>  In eine getrocknete ätherische Lösung (41),  die 60 g     3-Acetoxy-ternorcholenyl-(5)-amin-          (20)    enthält, trägt man bei Zimmertemperatur  22,6 g fein gepulvertes und gesiebtes     N-Chlor-          suecinimid        (99o/oig)    unter Rühren ein. Das       N-Chlorsuccinimid    geht in Lösung, die Lösung       selbst.        reagiert    danach neutral. Man filtriert  von einigen Flocken ab und dampft die Lö  sung auf dem Wasserbad auf 1,2-1,4l ein,  wobei     Succinimid        auskristallisiert.    Man saugt  ab und engt, die Mutterlauge restlos im  Vakuum ein.

   Das     3-Acetoxy-ternorcholenyl-          (5)-chloramin-(20)    bleibt als weisse     Kristall-          masse    zurück. Es kann durch Umsetzung mit       lIetallalkoholaten    und anschliessender Hydro  lyse in     Pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20)    (Medizin  und Chemie, Band 4, Seite 339)     übergeführt.     werden.  



  <I>Beispiel</I>     N:     Zu einer Lösung von 480 g     3-Acetoxy-ter-          noreholenyl-(5)-amin-(20)    in 281 absolutem  Äther werden unter Rühren bei Zimmertem  peratur 185,8 g     N-Chlorsuccinimid        (96o/oig)    zu  gefügt. Die Lösung reagiert nach kurzer Zeit.  neutral. Es wird noch 30 Minuten nachge  rührt, die     Reaktionslösung    von einigen     Flok-          ken        abfiltriert        -und    dann auf dem Wasserbad  bis zum Eintritt einer Kristallisation einge  engt.

   Man lässt abkühlen, saugt das     Succinimid     ab und engt die klare Lösung im Vakuum bis  zur     Troekne    ein, wobei das     3-Acetoxy-ternor-          cholenyl-(5)-chloramin-(20)    als weisse     Kri-          stallmasse    in quantitativer Ausbeute zurück  bleibt. Die     Weiterverarbeitung    kann, wie im  Beispiel 1 angegeben ist, erfolgen.

      <I>Beispiel 3:</I>  2 g     3-Oxy-androsten-(5)-amin-(17)    werden  in     150,em3    trockenem Äther suspendiert, 2 g  fein gepulvertes     N-Chlorsuccinimid    (87     o/oig)       zugefügt und die Mischung 11/2 Stunde bei  Zimmertemperatur     gerührt.    Das gebildete  Chloramin geht hierbei in Lösung, während  das entstandene     Succinimid    grossenteils un  gelöst bleibt. Es wird     abfiltriert,    die Äther  lösung zur Hälfte     abdestilliert    und abgekühlt.

    Es     kristallisiert    weiteres     Succinimid    aus, das       ebenfalls        abfiltriert    wird. Die     Ätherlösung     wird bis     zur    Trockne eingeengt. Es hinter  bleibt     das3-Oxy-androsten        (5)-ehlaramin-(17)     als weisse     Kristallmasse    in quantitativer Aus  beute. Es kann aus     wässrigem    Aceton oder aus  Äther     umkristallisiert    werden und     schmilzt     dann bei 290  unter Zersetzung. Es ist stabil  und kann über lange Zeit aufbewahrt werden.

    Die Weiterverarbeitung zum     Dehydroandro-          steron    kann Behandlung mit     Metallalkohola-          ten    und anschliessende Hydrolyse nach Medi  zin und Chemie, Band 4, Seite 341 oder nach  der Patentschrift Nr. 693351 erfolgen.  



       Beispiel   <I>4:</I>  Zu einer     Löstuig    von 36,1 g     3-Aeetoxy-          ternorcholanyl-amin-(20)    in 3 1 Äther     abs.     werden unter Rühren bei Zimmertemperatur  13,4g     N-Chlorsuccinimid        (99o/oig)    zugesetzt.  Die     Lösung    reagiert nach kurzer Zeit neutral.

    Es wird noch 1/2 Stunde nachgerührt, die     Re-          aktionslösung    filtriert und dann auf dem  Wasserbad bis zur beginnenden Kristallisation       eingeengt.    Nach dein Abkühlen     wird    das aus  geschiedene     Succinimid    abgesaugt und das  Filtrat im     Vakuum    bis zur Trockne einge  dampft, wobei das     3-Acetoxy-ternorcholan5=1-          ehloramin-(20)        als    weisse Kristallmasse zu  rückbleibt.  



  Es kann nach dein in der deutschen Pa  tentschrift Nr. 693351     beschriebenen    Verfah  ren in     Pregn.anolon    übergeführt werden.  



  <I>Beispiel 5:</I>  3,75 g     3-Acet.oxy-bisnorcholanyl-ainin-(22)     werden in absolutem Äther gelöst und die Lö  sung unter     Eiskiihlung    und Rühren mit 1,34       N-Chlorsuccinimid        (99o/oig)    versetzt. Die  Mischung wird noch 1/2 Stunde nachgerührt.  Die Ätherlösung wird nun     eingeengt    und ab  gekühlt.

   Das     auskristallisierte        Succinimid    wird       abfiltriert    und die Ätherlösung bis zur      Trockne eingedampft, wobei die     Chloryiver-          bindung    des     3-Acetoxy-bisnorchola.nyl-amins-          (22)    als amorphe Substanz in quantitativer  Ausbeute erhalten wird.  



  <I>Beispiel 6:</I>  Zu einer Lösung von 2,87 g     3-Oxo-17-          aniino-androsten-(4)    in 11 absolutem Äther  werden bei -5  1,34 g     N-Chlorsuccinimid    un  ter kräftigem Rühren gegeben. Die Lösung     re-          amiert    nach kurzer Zeit neutral und wird ein  geengt.. Beim Abkühlen scheidet sieh das ge  bildete     Succinimid    ab. Nach dem     Abfiltrieren     wird die Ätherlösung zur Trockne einge  dampft. -Man erhält. in praktisch quantitativer  Ausbeute das     3-Oxo-17-chlor-amino-androsten-          (4).     



  Es kann nach dem in der deutschen     Pa-          tentsehrift        1\7r.693351    beschriebenen Verfah  ren in     Androstendion    übergeführt werden.  



  <I>Beispiel</I>  3,85 g     Cholesterylamin    werden in Äther  gelöst, und unter Rühren bei Zimmertempera  tur mit 1,34g     Chlorsueeinimid        versetzt.    Man  lässt noch einige Zeit.     nachrühren,    filtriert  dann und engt die Lösung ein. Nach dem Ab  kühlen saugt man von dem ausgeschiedenen       Succ.inimid    ab und dampft, das Filtrat zur  Trockne ein. plan erhält in quantitativer Aus  beute das     Cholesterylehloramin.     



  Durch Erhitzen mit.     Nat.riumalkoliolat-          Lösung        und.    Stehenlassen des Reaktionsge  misches nach dem Ansäuern mit Schwefel  säure in der durch     Patentsehrift        Nr.693351     angegebenen Weise kann man aus dem     Chole-          sterylehloramin        Cholestenon    gewinnen.

           Beispiel   <I>8:</I>       2,87g        3-Amino-androsten-(5)-ol-(17)    wer  den in absolutem Äther     gelöst.    und die Lösung    unter Rühren     mit.    1,34 -     N-Clilor-succininiid     versetzt. Die Lösung wird eingeengt, abge  kühlt und filtriert. Das Filtrat. wird anschlie  ssend zur Trockne eingedampft. Man erhält  das     3-Chloramino-androst,en-(5)-ol-(17),    das  durch Behandeln mit     Met.allalkoholaten    und       ansehliessender    Hydrolyse gemäss dem in Me  dizin und Chemie, Band 4, Seite 341 ange  gebenen Verfahren in Testosteron übergeführt.  werden kann.  



  An Stelle von Äther kann man     auch     Chloroform oder     Methylenchlorid    als Lösungs  mittel verwenden.         Beispiel   <I>9:</I>    4,0 g     Cholesterylmet.hzlamin    werden in ab  solutem Äther gelöst. und unter lebhaftem  Rühren mit 1,35 g     N-Chlorsueeininiid    versetzt.  Die Ätherlösung wird eingeengt, nach dem  Abkühlen das ausgeschiedene     Suceinimid    ab  gesaugt. und das Filtrat zur Trockne einge  dampft. Man erhält in quantitativer Ausbeute  die     Chlorylverbindung    des     Cholesterylmethyl-          amins    in farblosen Kristallen.  



  Durch Weiterverarbeitung nach dem Ver  fahren der deutschen Patentschrift Nr. 693351  kann man die erhaltene Verbindung in       Cholestenon    überführen.  



  An Stelle von Äther kann man auch       Dioxan    oder     Tetrahydrofuran    als     Lösun-smit-          tel    verwenden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Chlor aminen der Steroidreibe durch Behandeln von Aminen der Steroidreihe mit. einem Chlorie- rungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chlorierungsmittel N-Chlorsiiceinimid in Gegenwart. organischer Lösungsmittel verwen det.