CH309339A

CH309339A - Verfahren zur Herstellung von Pantothensäure-4'-phosphat.

Info

Publication number: CH309339A
Authority: CH
Inventors: Corporation Nation Development
Original assignee: Nat Res Dev
Priority date: 1951-10-26
Filing date: 1952-10-21
Publication date: 1955-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Pantothensäure-4'-phosphat. Die Erfindung bezieht. sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von N-(4'-Hydroxy- dimethy 1-butyro) -@- alanin-4'-phosphat, das allgemein als Pantothensäure-4'-phosphat bekannt ist und im folgenden mit diesem ':amen bezeichnet werden wird.

Es -wurde bisher angenommen, dass das Pantothensäure-4'-phosphat identisch mit dem Leberextrakt-Abbauprodukt des Coenzyms A sei. Da aber das synthetische Phosphat das Wachstum des Acetobacter suboxydans nicht t -)lire" gt, eine Eigenschaft, welche die Abbau- produkte des Coenzyms A besitzen,

scheint dies doch nicht der Fall zu sein. Indes wurde gefunden, dass das synthetische Phosphat. be merkenswerte pharmazeutische Einwirkungen auf den Darm ausübt, in welchem es eine Zusammenziehung des Ileum bewirkt, so dass dieser Stoff eine erhebliche medizinische Be deutung hat.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her stellung von Pantothensäiire-4'-phosphat ist dadureh gekennzeichnet, dass ein Aralkylester der Pantothensäure in Gegenwart einer was serfreien Tertiärbase mit einem Phenyldiha.lo- genphosphinat umgesetzt wird, wobei ein Aral- kylester des Pantothensäure-2',4'-phenylphos- phats erhalten wird,

dass man alsdann die Aralkylgruppe und den Phenylrest abspaltet und dass man schliesslich das so gebildete Pan tothensäure-2',4'-phosphat verseift.

Die Abtrennung der Aralkyl- und der Phe- iiylg-ruppe von dem Aralkylester des Pa.nto- thensäure-2',4'-phenylphosphats kann z. B. durch Hy drogenolyse oder durch alkalische Verseifung bewirkt werden. Zweckmässig geht man vom Benzylester der Pantothensäure aus. Als Tertiärbase wird zweckmässig Pyridin ver wendet; es können jedoch auch andere Tertiär basen angewendet werden, z.

B. Lutidin, Colli- din, Methylmorpholin, Dimethylanilin, Tri- methylamin, Triäthylamin oder Tri-n-butyl- amin.

Als Phenyldihalogenphosphinat wird zweck mässig Phenyl-dichlorphosphinat verwendet. Der Aralkylester der Pantothensäure kann in der wasserfreien Base gelöst werden und die Temperatur der Lösung zwischen -40 und 20 betragen, wenn das Phenyldihalogenphos- phinat zugesetzt wird. Falls die l,Iischung eine Temperatur unter der Raumtemperatur, d. h.

unter 20 hat, so kann die Temperatur bis auf Raimitemperatur erhöht werden. Dabei kann die Temperaturerhöhung durch äussere Ere@är- mimg beschleunigt werden, unter entsprechen der Beschleunigung der Reaktion. An sich kom men auch höhere Anfangstemperaturen der Lösung des Aralkylesters der Base in Betracht; jedoch nimmt in diesem Fall die Ausbeute an Aralkylester des Pantothensäure-2',4'-phenyl- phosphats ab, während in zunehmendem Masse unerwünschte Nebenprodukte entstehen.

Da mit gute Ausbeuten erzielt werden, sollte die Lösung des Aralkylesters der Pantothensäure in der wasserfreien Base verdünnt sein, d. h., also wesentlich mehr als die für die Reaktion mit dem Phenyldihalogenphosphinat erforder liche Menge der Base enthalten. Beispielsweise können 40 bis 50 Volumteile Pyridin auf einen Volumteil Ester angewendet werden.

Das zweite Zwischenprodukt, das Panto- thensäure-2',4'-phosphat, kann aus dem Aral- kylester des Pantothensäure-2',4'-phenylphos- phats durch Hydrogenolyse, z. B. durch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumoxyd oder eines andern Kataly- sators, oder durch alkalische Hydrolyse, z. B. durch Einwirkung einer alkalischen oder erd- alkalischen Base, gewonnen werden.

Falls Hydrogenolyse angewendet wird, wird diese vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 und bei einem Druck von 1 Atm durchge führt. Jedoch kann die Temperatur auch bis 50 oder mehr betragen und bzw. der Druck höher oder niedriger sein. Am wirtschaftlich sten ist eine Temperatur von etwa 20 . Die alkalische Hydrolyse wird zweckmässig bei einer Temperatur von 100 durehgeführt.

Die Hydrolyse des Pantothensäure-2',4'- phosphats zur Gewinnung des Pantothensäure- 4'-phosphats kann in ähnlicher Weise durchge führt werden, wie die im vorstehenden Absatz beschriebene Hydrolyse.

Das Benzylpantothenat kann in bekannter Weise unmittelbar aus Pantolacton (2 Hydroxy-3,3-dimethyl-butyro-y-lacton) herge stellt werden.

<I>Beispiele:</I> 1. Benzylester des Pantothensäure-2',4'-phe- nylphosphats.
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14,8 Benzylpantothenat, hergestellt aus Pantolacton, werden in 600 cmj wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung in einem Bad von Aceton und fester Kohlensäure abgekühlt, bis die Kristallisation des Pyridins beginnt. 10,6 g einer kalten Lösung von Phenyldichlor- phosphinat in etwas wasserfreiem Pyridin werden zugefügt.

Die entstandene Mischung wird ungefähr 10 Minuten lang auf der Mi schungstemperatur gehalten, wonach man diese auf Zimmertemperatur ansteigen lässt. Nach dem die Mischung Zimmertemperatur erreicht hat, wird sie ungefähr vier Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 60 und 70 erhitzt und dann ungefähr zwölf Stunden stehengelas- sen, um die Reaktion zu vervollständigen.

Der grösste Teil des Pyridin wird durch Verdamp fung unter vermindertem Druck entfernt und der zurückbleibende rötlichbraune Sirup in Chloroform gelöst und dann nacheinander mit Wasser, kalter n-Schwefelsäure, einer Lösung von Natriumbicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird durch Ver- dampfung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Alkohol gelöst, mit Tier kohle entfärbt und abgesaugt, wobei schliess lich ein blasses, bernsteinfarbiges Harz erhal ten wird; Ausbeute 15,5 g.

2. Pantothensäure-2',4'-phosphat.

Eine Lösung des genannten Harzes wird in 801/o Alkohol gelöst und bei Zimmertempera tur und unter Druck mit Wasserstoff in Ge genwart von Palladiumoxyd als Katalysator hydriert. Der Wasserstoff wird sehr schnell absorbiert, bis die Benzy lgruppe abgetrennt ist, woraufhin die Absorption plötzlich aufhört. Jetzt wird der Katalysator durch Filtration entfernt und der als Lösungsmittel dienende Alkohol unter vermindertem Druck verdampft. Das sich ergebende farblose Harz wird in Chloroform gelöst, zweimal mit MTasser gewa schen und das Lösungsmittel verdampft.

Das Harz wird dann in Essigsäure gelöst und die Phenylgruppe durch Hydrogenolyse bei Zim mertemperatur und unter Druck mit Wasser stoff in Gegenwart eines Platinoxyd-Kataly- sators abgetrennt. Der Katalysator wird durch Filtration beseitigt und eine Lösung von 11 g Bariumacetat in 25 cm3 Wasser zugefügt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der grösste Teil der Essigsäure durch Verdampfung mit Wasser in zwei Stu fen entfernt.

Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit einer Bariumhydroxydlösung, die durch zwei Volumteile Alkohol verdünnt ist, auf den pH-Wert 8 gebracht. Eine geringe Ausfällung wird durch Zentrifugieren abge trennt und der klare Überstand auf ein kleines Volumen eingedampft. 10 g unreines Barium salz werden dadurch erhalten, dass eine grosse Menge Aceton zugefügt und das unlösliche Salz anschliessend durch Zentrifugieren abge schieden wird. Nach weiteren ähnlichen Reini gungsverfahren wird die endgültige Reinigung durch quantitative Ausfällung des Bariums durch Schwefelsäure, Zufügen der berechneten Menge Brucin und durch Eindampfen bis zur Trockenheit bewirkt.

Das Brucinsalz wird aus in Wasser gelöstem Aceton umkristallisiert.

3. Herstellung des Pantothensäure-4'-phos- phats und Isolierung desselben in Form des Bariumsalzes.

Das Bariumsalz der vorigen Verfahrens stufe wird mit einer Bariumhydroxydlösung (0,25 em3; 0,3 n) bei 100 annähernd 11/2 Stunde lang in einem geschlossenen Rohr er hitzt. Das Bariumhydroxyd wird dann durch Kohlendioxyd als Bariumcarbonat ausgefällt und durch Zentrifugieren abgeschieden. Die wässrige Lösung wird unter vermindertem Druck bis auf ein geringes Volumen einge dampft. Dann wird durch Zugabe von Aceton das Bariumsalz in reinem Zustand ausgefällt.

Claims

PATENTAXT-SPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Pantothen- säure-4'-phospltat, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aralkylester der Pantothensäure mit einem Phenyldihalogenphosphinat in Gegen wart einer wasserfreien Tertiärbase umgesetzt wird, dass aus dem entstandenen Aralkylester des Pantothensäture-2',

4'-phenylphosphats die Aralkyl- und die Phenylgruppe abgespalten werden und dass das so erhaltene Pantothen- säure-2',4'-phosphat verseift wird. LTNTERAN SPRLTCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Benzylpantothenat verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Phenyldichlorphosphinat angewendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Tertiärbase Pyridin angewendet wird. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Aralkyl- und die Phenylgruppe durch Hydrogenolyse abge trennt werden. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Aralkyl- und die Phenylgruppe durch alkalische Verseifung abgetrennt werden. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass der Aralkylester der Pantothensäure in einer wasserfreien Ter- tiärbase zu einer verdünnten Lösung gelöst wird, in der die Menge der Tertiärbase grösser ist als die für die Reaktion mit dem Phenyl- dihalogenphosphinat berechnete Menge. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur der Lösung bei Zusatz des Phenyldihalogenphosphinats zwischen -40 und 20 liegt.