Verfahren zur Herstellung einer 21-Acylogyverbindung der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe. Es ist bereits bekannt, aus 20-Ketonen der Cyelopentanopolyhydrophenanthrenreihe durch Kondensieren mit Oxalsäureester in 21- Stellung, Überführen der Kondensationspro dukte in die 21-Jodderivate und Umsetzen der letzteren mit Salzen organischer Säuren die 21-Acyloxy-20-ketoverbindungen zu ge winnen.
(Schweizer Patentschriften Num mern 227458, 278936, 278935, deutsche Patent schrift Nr. 847447.) Auf diese Weise kann man beispielsweise aus d 5-Pregnen-ol- (3) -on- (20) das 21-Acetoxy- pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20) herstellen, das sich durch Oxydation der 3ständigen Hydroxyl- gruppe zur Ketogruppe in das Desoxycortico- steronacetat überführen lässt.
Es wurde nun gefunden, dass auch bei der Kondensation von 3,20-Diketonen der Cyclo- pentanopolyhydrophenanthrenreihe mit Oxal- säureestern in Gegenwart voh. Metallalkohola- ten bevorzugt die 21-Stellung unter Bildung von 21-Oxalestereno'laten reagiert.
Diese Re aktion ist insofern überraschend, als durch das Vorhandensein. zweier Oxogruppen im Molekül zwei aktive Stellen vorhanden sind, an denen die Kondensation stattfinden kann, nämlich die Kohlenstoffatome 2 und 21.
Dass die Kondensation mit Oxalsäureester auch am Kohlenstoffatom 2 unter ähnlichen Bedingungen möglich ist, haben Ruzicka und Plattner (Helvetica Chimica Acta, Band 21, Seite 1717 (1938) am Beispiel des Chole- stenons gezeigt.
Es war daher nicht vorherzusehen, da.ss eine der beiden Gruppen bevorzugt reagieren würde.
So erhält man z. B. aus Progesteron bei der Kondensation mit. Oxalsäureester, wobei man vorzugsweise äquimolare Mengen verwendet, das Progesteron-21-oxalsäureester-enol-Na- trium in guter Ausbeute. Es lässt sich nach der in den obengenannten Patentschriften be schriebenen Reaktionsfolge mit Jod und Na- triummethylat in das 21-Jodprogesteron über führen, aus dem durch Behandeln mit Salzen organischer Säuren 21-Ester entstehen. Mit Kaliumacetat wird z.
B. Desoxycorticosteron- aeetat erhalten. Dieses ist somit aus Proge steron direkt zugänglich geworden. Das fol gende Schema erläutert diese Reaktion:
EMI0002.0001
Die Reaktionsfolge ist nicht auf Proge steron beschränkt, sondern lässt sich auch auf andere gesättigte oder ungesättigte 3,20-Dike- tone der Cyclopentanopolyhydrophenanthren- reihe, die auch noch substituiert sein können, anwenden.
Beispielsweise seien noch genannt: 11-a-Oxyprogesteron, 11-,B-Oxyprogesteron, 11-Oxoprogesteron, 16,17-Dehydroprogesteron, Pregnan-3,20-dion, allo-Pregnan-3,20-dion u. a.
Als Oxalsäureester kommen insbesondere die Ester der Oxalsäure mit aliphatischen Alkoholen, wie z. B. Methanol, Äthanol, Pro- panol, Butanol, Octylalkohol in Betracht.
Als Salze organischer Säuren kommen ins besondere die Alkalisalze niederer aliphati- scher Säuren wie z. B. Natriumacetat, Ka- liumacetat, Kaliumpropionat, Natriumbutyrat, Kaliumtrixnethylacetat, Kaliumcyclopentylpro- pionat u. a. in Betracht.
In gleicher Weise können auch die Alkalisalze von Capron- säure, Diphenylessigsäure, Trimethylessigsäure, Chloressigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Adipinsäure verwendet werden.
Die nach dem Verfahren des vorliegenden Patentes gewonnenen Verbindungen können als Zwischenprodukte für die Herstellung von Nebennierenrindenhormonen und pharmazeu tisch wertvollen Verbindungen, wie z. B. Cor- tison, verwendet werden. Teilweise besitzen die Verbindungen selbst Nebennierenrindenhor- monwirkung, wie z. B. Desoxycorticosteron- acetat oder Corticosteronacetat.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist. ein Verfahren zur Herstellung von Desoxy- corticosteronacetat, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass man Progesteron in Gegen wart eines Natriumalkoholats mit einem Oxal- säurediester in 21-Stellung kondensiert, auf das erhalteneProgesteron-21-oxalester-natrium- enolat Jod einwirken lässt,
das Jodierungspro- dukt im alkalischen Medium einer Säurespal tung unterwirft und das gewonnene 21-Jod- progesteron mit Kaliumacetat umsetzt.
Die Säurespaltung wird, wie bei der be kannten Säurespaltung von Acetessigestern, im alkalischen Medium, vorteilhaft durch Ein wirkung einer Metallalkoholatlösung, vorge nommen.
Das erfindungsgemäss erhaltene Desoxy- corticosteronacetat ist eine beispielsweise aus dem Werk von Fieser and Fieser Natural products related to phenanthrene , New York (1940), Seiten 439 ff., bekannte Verbindung von ebenfalls -bekannter Wirksamkeit.
<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 270 mg Natrium in 4 cm3 absolutem Methanol- wird zu 20 em3 Benzol gegeben, 0,5 cm3 absolutes Äthanol zugefügt und die Mischling unter Einleiten von Stick stoff auf etwa die Hälfte eingeengt. Dann werden unter Rühren 2,3 cm3 frisch destillier ter Oxalsäurediäthylester zugefügt, wobei sich eine klare gelbe Lösung bildet. In diese wird unter Feuchtigkeitsausschluss eine Lösung von 2,14 g Progesteron in 5 cm3 Äther und 5 em3 Benzol unter Rühren einfliessen gelassen, wo bei sich ein Niederschlag abscheidet.
Nach 90 Minuten langem Rühren bei Zimmertem peratur wird die Fällung durch Zugabe von 60 cms Äther vervollständigt. Der hellgelbe Niederschlag wird abgenutscht, gut mit Äther gewaschen und über konzentrierter Schwefel säure im Exsikkator getrocknet. Die Aus beute beträgt 3,93 g. Die Substanz zersetzt sich langsam oberhalb 215 . Aus der ätheri schen Mutterlauge lassen sich durch Verdamp fen des Lösungsmittels, zuletzt im Vakuum, und Umkristallisieren des Rückstandes aus Alkohol-Aceton 400 mg Progesteron zurück gewinnen.
Man kann die Esterkondensation statt in Benzol-Äther auch in reinem Äthanol durch führen.
An Stelle des Oxalsäurediäthylesters kann. man ebensogut auch den Dimethyl- oder Di- propylester verwenden.
3,93 g des erhaltenen Progesteron-21-oxal- esternatriumenolats werden bei -22 in 52 em3 absolutes Methanol unter Rühren ein- getragen. Nach kurzer Zeit löst sich alles. Im Laufe von 30 Minuten lässt man dann eine Lösung von 2,16 g Jod in 52 em3 absolutem Methanol unter Rühren eintropfen, wobei die Innentemperatur nicht über -15 ansteigen soll.
Nach weiterem 75 Minuten langem Rüh ren bei -20 führt man die Säurespaltung durch Zugabe von 2,61 em3 3,4 n-Natrium- methylat'lösimg durch -Lind rührt noch eine Stunde bei 0 . Schliesslich gibt man im Ver lauf einer Stunde 180 cm3 Wasser in kleinen Portionen unter Eiskühlung zu. Nach dein Stehen über Nacht bei 0 wird der ausge flockte, fein verteilte Niederschlag abzentri- fugiert und mit Wasser gewaschen.
Der erhaltene, frisch zentrifugierte Nieder schlag des 21-Jodprogesterons wird noch feucht mit einer Lösung von 3,7g wasserfreiem Kaliumacetat in 42 em3 Wasser, 2 eins Eis essig und 175 eins Aceton aufgenommen, wobei sich alles löst. Nach 5stündigem Sieden auf dem Dampfbad -unter Rückfluss wird im Va kuum bei 30-35 das Aceton abdestilliert, wo bei sich ein halbfestes Öl abscheidet.
Die über stehende wässrige Lösung wird abgegossen und das Öl nochmals mit Wasser gewaschen. Dann wird es in Äther gelöst, auf etwa 2-3 cm3 ein geengt und die Lösung abgekühlt. Es schei den sich Kristalle ab, die abfiltriert und aus wenig Aceton-Äther umkristallisiert werden. Man erhält leicht gelbliche Nädelchen vom Schmelzpunkt 155-157 (korr.). Sie zeigen bei der Mischprobe mit authentischem Desoxy- corticosteronacetat keine Depression.