CH314793A

CH314793A - Procédé de préparation de l'aldéhyde de la vitamine A

Info

Publication number: CH314793A
Authority: CH
Inventors: Jephta Humphlett Wilbert; Macarthur Burness Donald
Original assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1951-09-11
Filing date: 1952-09-10
Publication date: 1956-06-30

Description


  



  Procédé de préparation de 1'aldéhyde de la vitamine A
 La présente invention a trait à un procédé de préparation de l'aldéhyde de la vitamine A.



   Le procédé qui a fait l'objet de la présente invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir de la   ss-ionone    avec un halogénure de propargyle en présence d'un métal catalyseur, de façon à former le   4-méthyl-6- (2', 6', 6'-      triméthyl-cyclohex-l'-ényl)-hex-S-en-l-yn-ol    (4) (composé I), en ce qu'on condense ce carbinol avec un acétal de la   ss-céto-butyral-déhyde    de façon à obtenir un acétal du 3,7-diméthyl3,7-dioxy-9- (2', 6',   6'-triméthyl-cyclohex-1'-      ényl)-non-8-en-4-yn-al      (l)    (composé   II),    en ce qu'on hydrogène partiellement cet acétal pour former l'acétal 4,8-diénique correspondant (composé III) et en ce qu'on convertit cet acétal 4,

  8-diénique en aldéhyde de la vitamine A par déshydratation et hydrolyse du groupe   cétalisé.   



   Le procédé selon l'invention est illustré par les équations suivantes,   où-Y désigne    un atome d'halogène et R un groupe   cétalisant,    notamment un groupe alcoyle : 
EMI2.1     


<tb>  <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH=CH-C=O <SEP> + <SEP> XCHzC-CH
<tb>  <SEP> (
<tb>  <SEP> métal <SEP> catalyseur
<tb>  <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> I <SEP> CH=CH-C-CH-C-CH
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> Composé <SEP> I
<tb>  <SEP> .
<tb>



   <SEP> + <SEP> CH3COCHCH <SEP> (OR) <SEP> 2
<tb>  <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> zizi <SEP> I
<tb>  <SEP> ? <SEP> CH-CH2-C-C-C-CHz-CH <SEP> (OR) <SEP> 2
<tb>  <SEP> OU <SEP> OH
<tb>  <SEP> Composé <SEP> 11
<tb>  <SEP> + <SEP> hydrogène <SEP> en <SEP> présence <SEP> d'un <SEP> catalyseur
<tb> lIC <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I <SEP> I
<tb>  <SEP> SCH=CHC <SEP> CH2 <SEP> CH=CH <SEP> C <SEP> CH2 <SEP> CH <SEP> (OR) <SEP> 2
<tb>  <SEP> OH <SEP> OH
<tb>  <SEP> 3
<tb>  <SEP> Composé <SEP> 111
<tb>  <SEP> déshydratation <SEP> et <SEP> hydrolyse
<tb>  <SEP> HsC <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I <SEP> I
<tb>  <SEP> -CH= <SEP> CH-C= <SEP> CH-CH=CH-C= <SEP> CH-CHO
<tb>  <SEP> Ln
<tb>  <SEP> W/LCH3
<tb>  <SEP> Aldéhyde <SEP> de <SEP> la <SEP> vitamine <SEP> A.
<tb>  



   Une forme d'exécution du procédé est décrite, à titre d'exemple, ci-après : Selon la pratique usuelle, toutes les valeurs de E ont été déterminées en solution dans   l'éthanol.   



   Un mélange de 37,4 g de zinc activé par de l'iode et de 0,1 g de sel de cuivre   d'acéto-    acétate d'éthyle est placé dans un ballon à trois cols équipe d'un agitateur, d'un condensateur à reflux et d'une ampoule à brome. A ce mélange, on ajoute 40 cm3 d'une solution de 64 g de   8-ionone,    de 37,4 g de bromure de propargyle et de 0,2 g d'hydroquinone dans 100 cm3 d'éther absolu, et le mélange   résul-    tant est chauffé pour amorcer la réaction. Les 60 cm3 restant de la solution sont dilués dans 200 cm3 d'éther absolu et 22 cm3 de benzène absolu, et la solution diluée est ajoutée au mélange durant une période de 30 minutes, le mélange étant chauffé au reflux et remué pendant l'adjonction.

   L'adjonction terminée, on continue de chauffer au reflux pendant 30 minutes. 250 cm3 d'acide sulfurique 3N sont ensuite ajoutés au mélange pour décomposer le complexe de zinc, le mélange étant refroidi dans un bain d'eau contenant de la glace pendant cette adjonction. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est extrait avec de   l'éther.    La phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium et extraite trois fois avec de   l'éther.    Les extraits dans l'éther sont ensuite lavés avec une solution de bicarbonate de soude et de   1'eau,    et ensuite sèches sur du sulfate de sodium anhydre.

   Le solvant est chassé et on obtient 77,7 g de composé I brut d'absorption E   i      em (232 ma) =    251 et
E   i     m  (284   m, u)    = 198. Le produit est purifié par chromatographie sur du silicate synthétique de sodium et d'aluminium pour donner 61,4 g de composé I d'absorption   X e/m    (232   m, u) =    242.



   50 cm3 d'éther absolu contenant 25,42 g de composé I sont ajoutés lentement, durant une période de 30 minutes, à 92,7 cm3 d'une solution d'éther contenant 0,2306 mole de bromure   d'éthyl-magnésium.    La solution   résul-    tante est chauffée au reflux et remuée pendant 5 heures. La solution est ensuite refroidie à   0"C et    on on ajoute ajoute 18, g de 4,4-diméthoxy-2-butanone   (p.    e.   49-500    C sous une pression de 6 mm) dans 50 cm3 d'éther absolu, cette opération s'étendant sur une heure et provoquant la formation d'un produit gommeux de couleur blanche.

   Après avoir été maintenu durant une nuit à 40 C, le mélange est dilué avec 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium pour décomposer le complexe de magnésium en acétal de 3,7-diol acétylénique. Les phases   éthérique    et aqueuse sont séparées, et la phase aqueuse est extraite trois fois par de   l'éther.    Les extraits réunis à la phase   éthérique    sont sèches sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est chassé par évaporation.



  L'excès de 4,4-diméthoxy-2-butanone est   éli-    miné du résidu par distillation à la température de   60     C et sous le vide, et on obtient comme résidu 40,1 g de composé II brut, lequel est purifié par chromatographie pour donner 36,6 g de composé II jaune, visqueux, d'absorption   E1  /m     (232   mua) =    146 et   n D      = 1.    4995.



   3,5 g de composé II sont dissous dans 35 cm3 de méthanol contenant 3 gouttes de quinoléine et 0,2 g d'un catalyseur de palladium sur du charbon de bois à   5 O/o    et de l'hydrogène est envoyé à travers la solution.



   L'absorption de l'hydrogène cesse pratiquement après 6 minutes quand 1,0 équivalent moléculaire a été absorbé, et l'admission d'hydrogène est interrompue après 18 minutes, durant lesquelles 1,05 équivalent moléculaire (244 cm3) d'hydrogène a été absorbé. Le mélange est ensuite dilué avec 100   cm3    d'éther de pétrole et filtré pour éliminer le catalyseur. Le filtrat est lavé avec de l'acide sulfurique à   5  /o,    puis avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, le solvant est évaporé et on obtient 3,41 g de composé III sous forme d'une huile visqueuse jaune d'absorption   E 1 . (232 m) =    157.



   40 cm3 de méthyléthylcétone contenant   1, 45    g de quinoléine et 20 cm3 de   méthyl-      éthylcétone    contenant   1,    17 g d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés à une solu tion de 11,0 g de composé III dans 80   cm    de   méthyléthylcétone.    Le mélange est chauffé au reflux pendant 90 minutes, refroidi, versé dans 500 cm3 d'eau et extrait à   l'éther.   



  L'extrait   éthérique    est lavé successivement à l'acide chlorhydrique à   5  /o, à l'hydroxyde    de potassium 0,5 N et à l'eau. L'extrait lavé est séché et évaporé pour donner 8,7   g d'aldé-    hyde de vitamine A sous forme d'une huile rougeâtre d'absorption E   ll'c'mo    (372   m, u) =    870.



   Du chlorure de propargyle ou de   l'iodure    de propargyle peuvent tre utilisés à la place du bromure de propargyle dans la réaction initiale pour former le   4-méthyl-6- (2', 6', 6'-      triméthyl-cyclohex-1'-ényl)-hex-5-en-1-yn-ol    (4).



  Dans cette mme réaction, on peut utiliser comme métal catalyseur du magnésium au lieu de zinc, l'utilisation du magnésium étant préférable particulièrement quand le magnésium est catalysé par une matière contenant du mercure, un amalgame magnésium-mercure étant alors formé. Le mercure peut tre introduit à l'état pur, sous forme   d'un    amalgame avec le magnésium, ou sous forme d'un composé de mercure tel que du chlorure de mercure ou un sel de mercure analogue.



   La nature du groupe   cétalisant    dans l'acétal de   8-cétobutyraldéhyde    n'a pas d'influence sur la marche de la réaction. Un acétal dial  coylé,    cyclique, arylé, arylalcoylé ou un acétal mixte peuvent tre utilisés. On préfère les acétals dialcoylés, c'est-à-dire les 4,4-dialcoxy2-butanones, notamment celles qui renferment deux   groupes-alcoxy inférieurs,    tels que diméthoxy,   diéthoxy,    dipropoxy et dibutoxy, pour des raisons de commodité.

   La condensation avec cet acétal s'effectue rapidement avec l'un quelconque des réactifs bien connus de
Grignard ou analogues, tels que les amidures, les dérivés alcoyle ou aryle de métaux tels que le sodium, le potassium, le lithium, le magnésium et le cadmium, conformément aux méthodes usuelles de condensation. On préfère les halogénures   d'alcoyl-magnésium,    tels que le bromure   d'éthyl-magnésium,    mais on peut utiliser tout autre réactif de Grignard ou analogue fortement basique.



   L'hydrogénation partielle du composé II peut tre effectuée rapidement en faisant réagir approximativement un équivalent moléculaire d'hydrogène avec le composé II en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium, le nickel de Raney ou un autre catalyseur classique d'hydrogénation.



   La conversion du composé III en aldéhyde de vitamine A par déshydratation et hydrolyse peut tre obtenue en traitant le composé
III avec un mélange comprenant un acide minéral et une base organique telle que la pyridine, la lutidine, la morpholine, la   pipé-    ridine, ou avec un produit d'addition d'une base organique et d'un acide minéral tel que le chlorhydrate de pyridine.



   Le nouveau procédé de synthèse de l'aldéhyde de vitamine A décrit ci-devant est exempt des inconvénients dus à la déshydratation et à l'isomérisation accompagnant normalement les synthèses de la vitamine A. L'aldéhyde de la vitamine A est un composé connu possédant les propriétés de la vitamine A elle-mme. Il peut d'ailleurs tre réduit rapidement en vitamine A (alcool correspondant) qui a une grande importance au point de vue commercial, et qui peut tre ajoutée aux aliments ou aux fourrages, ou utilisée en thérapeutique.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de l'aldéhyde de la vitamine A, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la B-ionone avec un halogénure de propargyle en présence d'un métal catalyseur, de façon à former le 4-méthyl-6-(2', 6', 6' triméthyl-cyclohex-l'-ényl)-hex-5-en-1-yn-ol (4), en ce qu'on condense ce carbinol avec un acétal de la 4-céto-butyraldéhyde de façon à obtenir un acétal du 3,7-diméthyl-3,7-dioxy 9- (2', 6', 6'-triméthyl-cyclohex-1'-ényl)-non-8- en-4-yn-al (l), en ce qu'on hydrogène partiellement cet acétal pour former l'acétal 4,8diénique correspondant et en ce qu'on convertit cet acétal 4,

8-diénique en aldéhyde de la vitamine A par déshydratation et hydrolyse du groupe cétalisé.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on emploie comme métal catalyseur le zinc.

2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on emploie comme métal catalyseur le magnésium.

3. Procédé selon la revendication, caracterse en ce qu'on fait réagir la p-ionone avec l'halogénure de propargyle en présence de magnésium et d'un catalyseur contenant du mercure.

4. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on emploie comme acétal de la p-céto-butyraldéhyde une 4,4-dialcoxy-2butanone.

5. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la déshydratation et l'hydrolyse de l'acétal 4,8-diénique en trai- tant celui-ci avec un mélange d'un acide mi néral et d'une base organique.

6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on condense ledit carbinol en présence d'un halogénure d'alcoyl-magné- sium.

7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie comme halogénure de propargyle du bromure de propargyle.

8. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on fait réagir l'acétal acétyl- énique avec un équivalent moléculaire d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogé- nation.